介紹

阿維巴坦中間體6指（1R,2S,5R）-6-（芐氧基）-7-氧代-1,6-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸，分子式為C??H??N?O?。該化合物具有羧酸官能團、環(huán)狀脲結構及芐氧基保護基，由于其分子中含有多個手性中心和較活潑的含氮、含氧官能團。它主要用于合成阿維巴坦及阿維巴坦鈉，是合成其1,6-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷核心骨架的重要醫(yī)藥中間體；后續(xù)可通過羧基酰胺化、芐基保護基脫除、羥胺基團磺酸化及成鹽等步驟制得阿維巴坦鈉。阿維巴坦屬于非β-內酰胺類β-內酰胺酶抑制劑，可與頭孢他啶等β-內酰胺類抗菌藥聯(lián)合使用，因此該中間體的化學純度、手性純度及雜質控制會直接影響最終原料藥的質量和生產收率。

圖一 阿維巴坦中間體6

合成

向(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸甲酯(809.0 mg, 2.79 mmol)中加入四氫呋喃(8 mL)和水(3.6 mL)，然后在≤4.9 ℃條件下，于10分鐘內滴加0.5 M氫氧化鋰水溶液(6.41 mL)。反應液于2 ℃攪拌2小時，隨后加水(30 mL)并用乙酸乙酯(25 mL)洗滌。分離出的水層中加入乙酸乙酯(15 mL)，用1 M鹽酸水溶液將水層調至pH 4.0，再用乙酸乙酯萃取兩次(乙酸乙酯總量65 mL)。分離出的水層用1 M鹽酸水溶液調至pH 3.4，用乙酸乙酯萃取一次；隨后將水層調至pH 2.4，再用乙酸乙酯萃取兩次。合并上述共計五次乙酸乙酯萃取液(175 mL)，用飽和食鹽水(40 mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。將所得殘余物(759.1 mg)用乙酸乙酯(5 mL)溶解，加入正己烷(3 mL)，接種晶種進行結晶。繼而加入乙酸乙酯/正己烷(5/3)混合溶液(8 mL)攪拌，隨后加入正己烷(20 mL)，于4 ℃攪拌14小時。濾集晶體，用正己烷(55 mL)洗滌，真空干燥，得到標題化合物阿維巴坦中間體6 633.6 mg，為無色結晶性粉末(收率82%)[1]。

圖二 阿維巴坦中間體6的合成

參考文獻

[1]Current Patent Assignee: MEIJI SEIKA PHARMA - EP2857401, 2015, A1