阿維巴坦中間體6是藥物分子阿維巴坦的合成原料，化學(xué)名為(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸，常溫常壓下為白色至類白色固體粉末，在醫(yī)藥生產(chǎn)領(lǐng)域中主要用于藥物分子阿維巴坦的工藝生產(chǎn)。阿維巴坦以Avycaz等商品名于市面上銷售，是一種固定劑量復(fù)方藥物，該藥物分子主要用于治療復(fù)雜的腹腔內(nèi)感染、泌尿道感染及肺炎。

圖1 阿維巴坦中間體6的性狀圖

合成方法

阿維巴坦中間體6是一種羧酸衍生物，可由其相應(yīng)的酯類前體物質(zhì)在強堿性物質(zhì)作用下通過水解反應(yīng)制備得到。

圖2 阿維巴坦中間體6的合成方法

在0°C條件下，將一水合氫氧化鋰（LiOH·H?O，0.97 g，23.0 mmol）加入至(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酸乙酯（7.0 g，23.0 mmol）的丙酮/水（1:1，120 mL）溶液中，將所得反應(yīng)混合物攪拌2小時。隨后用水（50 mL）稀釋反應(yīng)液，并以乙酸乙酯（2×100 mL）洗滌。用水層用1N鹽酸酸化至pH 3，再用乙酸乙酯（2×100 mL）萃取。合并有機相后依次用水和飽和食鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮濾液即可得到目標(biāo)產(chǎn)物分子阿維巴坦中間體6。[1]

檢測方法

阿維巴坦以其自身長效且廣泛的抑制β-內(nèi)酰胺酶，且其復(fù)方制劑的抑制耐藥與殺菌效果極佳，為抗生素領(lǐng)域的研究注入了力量。阿維巴坦中間體6是阿維巴坦的關(guān)鍵合成原料，有研究報道了一種阿維巴坦中間體6的檢測方法，該檢測方法包括以下步驟：采用液相色譜法對阿維巴坦中間體6進行檢測，采用的流動相包括甲醇、無水乙醇、正己烷和三氟乙酸；甲醇、無水乙醇、正己烷和三氟乙酸的體積比為(13?17):(28?32):(53?57):0.1。該檢測方法能使阿維巴坦中間體6及其對映異構(gòu)體((2R,5S)?6?(芐氧基)?7?氧代?1,6?二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷?2?羧酸實現(xiàn)有效分離。[2]

參考文獻(xiàn)

[1] Davies, David T. ; et al, Discovery of ANT3310, a Novel Broad-Spectrum Serine β-Lactamase Inhibitor of the Diazabicyclooctane Class, Which Strongly Potentiates Meropenem Activity against Carbapenem-Resistant Enterobacterales and Acinetobacter baumannii, Journal of Medicinal Chemistry 2020, 63, 15802-15820.

[2] 趙文華，一種阿維巴坦中間體6的檢測方法, 中國發(fā)明專利, 專利號：CN202311826424.9