背景及概述

利塞膦酸（CAS：105462-24-6）是第三代吡啶基雙膦酸鹽類核心藥物中間體，分子式為C?H??NO?P?，為制備抗骨質(zhì)疏松藥物利塞膦酸鈉的母體化合物。利塞膦酸憑借獨(dú)特的吡啶環(huán)雙膦酸結(jié)構(gòu)，具備優(yōu)異的骨靶向性與抗骨吸收活性，毒副作用更低、耐受性更強(qiáng)，是骨科代謝疾病治療領(lǐng)域的重要精細(xì)醫(yī)藥原料，廣泛應(yīng)用于制藥工業(yè)與臨床醫(yī)學(xué)研究。

特性

利塞膦酸常溫下為白色結(jié)晶性粉末，微溶于水，難溶于有機(jī)溶劑，易與金屬離子形成絡(luò)合物，成鹽性能優(yōu)異，可制備穩(wěn)定性更強(qiáng)的水合鈉鹽供臨床使用。利塞膦酸分子結(jié)構(gòu)中的羥基雙膦酸基團(tuán)可特異性結(jié)合骨骼羥基磷灰石，吡啶環(huán)結(jié)構(gòu)大幅提升藥理活性，有效抑制破骨細(xì)胞增殖，阻斷骨吸收過程，相較于第一代、第二代雙膦酸鹽，靶向性更高、對消化道刺激更小。

工業(yè)合成

以煙酸為起始原料制備利塞膦酸[1]。首先對煙酸進(jìn)行酯化反應(yīng)保護(hù)羧基，再通過縮合反應(yīng)構(gòu)建乙基吡啶骨架，經(jīng)Willgerogt-Kinndler硫代反應(yīng)活化位點(diǎn)，隨后與亞磷酸體系發(fā)生加成膦酸化反應(yīng)，引入雙膦酸特征官能團(tuán)，最后經(jīng)酸性水解脫除保護(hù)基、除鹽精制、重結(jié)晶提純，得到高純度利塞膦酸成品。

圖1 利塞膦酸的合成反應(yīng)式

臨床應(yīng)用

利塞膦酸核心應(yīng)用為制備臨床一線抗骨質(zhì)疏松藥物利塞膦酸鈉，主要用于治療絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松、男性骨質(zhì)疏松以及糖皮質(zhì)激素誘發(fā)的骨質(zhì)疏松癥，可有效提升骨密度，降低椎體與非椎體骨折風(fēng)險。同時，利塞膦酸可用于治療畸形性骨炎，改善骨代謝紊亂引發(fā)的骨骼疼痛與畸形問題。因其藥效精準(zhǔn)、安全性優(yōu)良、依從性高，已成為全球骨科代謝疾病防治的基礎(chǔ)藥物，在生物醫(yī)藥領(lǐng)域具備極高的應(yīng)用價值與市場前景。

參考文獻(xiàn)

[1]JUBILANT ORGANOSYS LIMITED.Patent: WO2006/51553 A1, 2006 ;Location in patent: Page/Page column 8 ;