利塞膦酸的英文名稱是 “Risedronic Acid”，它是一種用于治療和預(yù)防骨質(zhì)疏松癥等相關(guān)疾病的藥物。利塞膦酸屬于雙膦酸鹽類化合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)使其能夠?qū)谴x產(chǎn)生影響。它具有抑制破骨細(xì)胞活性、減少骨吸收的作用機(jī)制，從而有助于維持骨量、改善骨骼的強(qiáng)度等。
合成方法[1]
1、煙酸乙酯(2)
煙酸(61.5g,0.5mol)、無水乙醇(115ml)和脫水劑3A分子篩加至250ml三頸瓶中，攪拌下緩慢滴加濃硫酸(40ml)，滴畢加熱至回流4h，蒸除乙醇，冷卻至室溫，用飽和碳酸鈉溶液調(diào)至pH7.0~7.5。用乙酸乙酯(120mlx3)萃取，合并乙酸乙酯層，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸除乙酸乙酯，剩余物減壓收集132~134℃/2kPa餾分，得無色液體2(71.7g,95%)。
2、3-乙?；拎?3)
1L三頸瓶中加入乙醇鈉(43.9g，0.65mol),攪拌下滴加如上所得2(72.5g，0.48mol)和乙酸乙酯(79.2g，0.8mol)的混和物。滴畢室溫反應(yīng)1h,再加熱至回流反應(yīng)10h。冷卻后靜置過夜。加入水(420ml)和濃鹽酸(175ml)，攪拌加熱至回流2.5h，冷卻至室溫，加入固體碳酸鉀調(diào)至pH9，用氯仿(100mlx3)萃取，合并氯仿層，用無水碳酸鉀干燥，過濾，濾液蒸除氯仿，剩余物蒸餾收集217~219℃餾分，得到淡黃色液體3(50g，87%)。
3、3-吡啶硫代乙酰嗎啉(4)
3(50g，0.4mol)加至250ml三頸瓶中，依次加入嗎啉(39.5g，0.45mol)和硫粉(14.7g，0.46mol)，加熱回流12h，反應(yīng)液呈紅色，趁熱倒入碎冰(500g)中，劇烈攪拌析晶，抽濾，濾餅經(jīng)水洗、干燥，得粗品4(87g, 95%)，直接用于下步反應(yīng)。
4、3-呲啶乙酸鹽酸鹽(5)
4(67g,0.30mol)、濃鹽酸(150ml)和水(80ml)加至500ml三頸瓶中，攪拌回流22h,冷卻至室溫，用活性炭脫色,過濾，濾液濃縮至一半，加入丙酮析晶,過濾，濾餅用乙醇-丙酮(2:1)重結(jié)晶,干燥得白色固體5(45g,86%),mp152~155℃。
5、利塞膦酸(6)
5(30g,0.17mol)、亞磷酸(359g，4.38mol)和氯苯(200ml)加至1L三頸瓶中，攪拌加熱至回流，滴加三氯化磷(52.5ml，0.56mol)，滴畢繼續(xù)回流7.5h，冷卻至室溫，傾去氯苯，剩余物中加入濃鹽酸(200ml)和水(100ml)，回流7h后加活性炭脫色，過濾，濾液減壓濃縮至干，剩余物中加入無水乙醇(450ml)，析出大塊固體沉淀，搗碎成粉狀物，過濾，濾餅用水重結(jié)晶，80℃干燥，得白色固體利塞膦酸6(47.5g，91.3%)，純度>98%(HPLC法)。
參考文獻(xiàn)
[1]韓會娟,李偉,何新蕾,等. 利塞膦酸鈉的合成[J]. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2008,39(4):241-243. DOI:10.3969/j.issn.1001-8255.2008.04.001.