簡介

(S)-四氫呋喃-2-甲酸常溫下為透明淡黃色液體，易溶于二氯甲烷等有機溶劑，分子帶有手性碳原子和活性羧基；該化合物經(jīng)草酰氯活化得到酰氯中間體，以此合成有機衍生物。

(S)-四氫呋喃-2-甲酸的性狀

合成

方法一：對Schlenk管進行脫氣，以排除其中的空氣。使用氧氣氣球將氧氣重新注入試管三次。依次向混合物中加入Cu（NO3）2·3H2O（24.0 mg，0.1 mmol）、TEMPO（15.8 mg，0.1 mmol）、KHSO4（13.7 mg，0.1毫摩爾）、乙醇（1.0 mmol）和DCE（4 mL）。在室溫下攪拌所得混合物，直至通過TLC（石油醚/乙酸乙酯=5/1）監(jiān)測反應完成（36小時）。用硅膠短柱過濾所得混合物。用乙醚（3×25 mL）洗脫所得混合物。蒸發(fā)所得混合物。通過硅膠色譜法純化產(chǎn)物得到標題化合物(S)-四氫呋喃-2-甲酸[1]。

方法二：將300毫升培養(yǎng)肉湯加入到5升KMJ-5B型罐式發(fā)酵罐中，加入2.7升蒸餾水。向混合物中加入529克（15%）（RS）-3-羥基丁酸酯。在以下條件下進行反應：攪拌，500rpm；溫度為30°C，持續(xù)6小時。使用6.9和14%（w/w）銨水溶液控制溶液的pH值。使用DH5a（pKK-E3）反應后，使用超濾膜去除細胞。蒸發(fā)每一層有機物。用乙酸乙酯洗滌水層兩次。蒸發(fā)水層。將獲得的第一糖漿溶解在2.3升甲醇中。減壓過濾原油。蒸發(fā)溶液。將第二種糖漿溶解在1升2-丙醇中。將所得溶液在40°C下放置24小時。通過減壓過濾，將所得沉淀物作為鈉鹽收獲。將所得沉淀物冷凍干燥得到標題化合物(S)-四氫呋喃-2-甲酸[2]。

用途

(S)-四氫呋喃-2-甲酸經(jīng)草酰氯活化生成酰氯中間體，通過?；磻獮檫拎げ⑷憾负艘胧中运臍溥秽?2-甲?；Y構，合成目標衍生物。例如：在氮氣氣氛下，在0°C下，將草酰氯（27μL，0.31 mmol）和DMF（2μL，0.03 mmol）滴加到(S)-四氫呋喃-2-甲酸（36 mg）的二氯甲烷（0.5 mL）溶液中。在25°C下攪拌混合物2小時。蒸發(fā)反應混合物。將所得殘余物溶解在二氯甲烷（0.5mL）中。向混合物中加入吡啶（37μL，0.46 mmol）、（R）-7-（芐氧基）-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]惡嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮（50 mg）和DMAP（37 mg，0.31 mmol）。將混合物在25°C下攪拌過夜，純化粗產(chǎn)物[3]。

參考文獻

[1] Yu, Yibo; et al. Copper-catalyzed aerobic oxidation of primary alcohols to carboxylic acids. Chemical Communications (Cambridge, United Kingdom) (2023), 59(35), 5281-5284.

[2] Nakagawa, Atsushi; et al. Asymmetric hydrolysis of 2-hydroxy-carboxylic esters using recombinant Escherichia coli. Tetrahedron: Asymmetry (2007), 18(20), 2394-2398.

[3] Anan, Kosuke; et al. First-Generation Process Development for the Synthesis of Baloxavir Marboxil: Early-Stage Development of Synthetic Methods to Prepare Baloxavir Marboxil Intermediates. Organic Process Research & Development (2024), 28(6), 2117-2127.