背景及概述[1]
氯氰碘柳按是一種廣譜驅(qū)蟲藥，其水溶劑為氯氰碘柳按鈉，國內(nèi)已有生產(chǎn)，且廣泛應(yīng)用于牛、羊肝片吸蟲病、胃腸道線蟲病及羊狂蠅蛆病等的防治。氯氰碘柳按是 一種強(qiáng)的氧化磷酸化解偶聯(lián)劑，可以抑制蟲體線粒體的磷酸化過程 ， 從而 阻止蟲體內(nèi)三磷酸腺試的合成，導(dǎo)致蟲體能量代謝的活力迅速減弱而終于死亡。對多種吸蟲類、線蟲類和節(jié)肢動(dòng)物的幼蟲類蟲體均有良好療效。其抗吸蟲驅(qū)殺活性主要針對肝片吸蟲，抗線蟲和抗節(jié)肢動(dòng)物幼蟲的驅(qū)殺活性則主要針對各種吸食血液或血漿的蟲體。研究顯示氯氰碘柳按可通過抑制細(xì)菌的二原信號傳導(dǎo)系統(tǒng)對細(xì)菌起到抑制作用。
氯氰碘柳胺對革蘭陰性桿菌無抗菌活性而對革蘭陽性球菌具有較高的抗菌活 性的作用 制，但體外的試驗(yàn)表明，其對葡萄球菌和 腸球菌的抑制作用是明顯的，特別是對目前多耐藥的M R S和VRE等菌株。對氯氰碘柳胺的進(jìn)一步研究和合理的開發(fā)應(yīng)用，將有助于對M RS和VR E抗菌藥物的選擇，減少糖膚類抗菌藥物的選擇性壓力 。
藥理及應(yīng)用[2]
可增加寄生蟲線粒體滲透性，通過對氧化磷酸化的解偶發(fā)揮驅(qū)殺作用。
本品是較新型廣譜抗寄生蟲藥，對牛、羊肝片吸蟲、胃腸道線蟲以及對節(jié)肢類動(dòng)物的幼蟲均有驅(qū)殺活性。對多數(shù)胃腸道線蟲如血矛線蟲、仰口線蟲、食道口線蟲，以5～7.5 mg/kg劑量，驅(qū)除率均超過90%。以2.5～5 mg/kg劑量，對1、2、3期羊鼻蠅蛆均有100%殺滅效果，對牛皮蠅3期幼蟲亦有較好驅(qū)殺效果。本品對前后盤吸蟲無效。本品可有效驅(qū)除犬鉤蟲，但對體內(nèi)的幼蟲則無效。還可預(yù)防或減少馬的普通圓線蟲感染。主要用于防治牛、羊肝片吸蟲、胃腸道線蟲病及羊鼻蠅蛆病等。
配伍應(yīng)用舉例[2]
本品可與甲苯咪唑等苯并咪唑類合用，也可與左旋咪唑合用。
應(yīng)用注意[2]
注射劑對局部組織有一定的刺激性。
用法用量[2]
內(nèi)服：一次量，每千克體重，牛5 mg，羊10 mg。
皮下注射：一次量，每千克體重，牛2.5 mg，羊5 mg。
制備[1]
以對氯苯乙腈、鄰硝基對氯甲苯等為原料，經(jīng)縮合、還原、縮合、成鹽 4 步反應(yīng)合成 氯氰碘柳胺鈉。結(jié)果：選擇了合適的工藝條件以及確定了詳細(xì)的反應(yīng)操作過程，所得的氯氰碘柳胺鈉質(zhì)量(干燥失重，含量)符合中國獸藥質(zhì)量標(biāo) 準(zhǔn)的要求，合成總收率達(dá)到約 43 %。
1)將 240 mL 甲醇加入 500 mL 三口燒瓶中，攪拌，水浴冷卻下， 分批加入 75g 氫氧化鉀，使其充分溶解，在室溫下，加入 22 g 對 氯苯乙腈，攪拌 30 min，慢慢滴加 22.5 g 鄰硝基對氯甲苯甲醇(40 mL)溶液，控制 15 分鐘滴完，升溫至 40 ℃，反應(yīng) 4 h，把反應(yīng)物 (棕色稠狀物)冷卻至 20~25 ℃，轉(zhuǎn)移至 2000 mL 燒杯中，加入 800 mL 水稀釋，攪拌，滴加乙酸水溶液(1∶1，體積比)至 pH 為 6， 過濾、干燥得 34.4 g 到黃色固體(IV)。收率約為 86 %，熔點(diǎn)： 155~160 ℃。
2)4-氨基-2-氯-α-(4-氯苯基)-5-甲基苯乙腈(III)的制備 將上步所得的黃色固體(IV)34 g，27 g 鐵粉，1200 mL 氯化銨 水溶液(0.78 mol/L)，200 mL 甲苯加入 2000 mL 三口燒瓶中，攪 拌，加熱回流 8 h，趁熱過濾，用 50 mL 熱甲苯打漿洗滌濾餅， 再趁熱過濾，濾液分兩層，上層為甲苯層，下層為水層，用分液 漏斗分離出甲苯層，冷藏放置過夜，結(jié)晶出中間體(III)粗品，用 甲苯重結(jié)晶、干燥，得到 27.3 g 米黃色中間體(III)。收率約為 84 %， 熔點(diǎn)：150~154 ℃。
3)N-{5-氯-4-[α-(4-氯苯基)-α-氰甲基]-2-甲苯基}-2-羥基-3，5-二 碘苯甲酰胺(II)的制備 將上步所得的中間體(III)27 g、2-羥基-3，5-二碘苯甲酰氯 42 g、 1，4-二氧六環(huán) 600 mL 投入到 1000 mL 三口燒瓶中，攪拌，加熱回 流 30 min，減壓蒸餾揮發(fā)物，加入 120 mL 甲醇，加熱溶解，加 入活性炭 1 g，過濾，濾液冷藏過夜，過濾、干燥，得到 49.7 g 淺黃色中間體(II)。收率約為 81 %，熔點(diǎn)：215~219 ℃。
4)氯氰碘柳胺鈉(I)的制備 將上步所得的中間體(II)48 g、500 mL甲醇水溶液(甲醇/水 =1/1)投入到1000 mL三口燒瓶中，攪拌加熱至50 ℃溶解，加入7.2 mL氫氧化鈉溶液(10 mol/L)，加入活性炭5 g，攪拌30 min，過濾， 濾液慢慢冷卻至室溫，冷藏過夜，過濾、干燥，得到淺黃色氯氰 碘柳胺鈉38.1 g。收率約為73 %，熔點(diǎn)≥280 ℃，干燥失重為5.1 %(方法：取本品適量，在105 ℃干燥至恒重，計(jì)算即得，干燥 品含量為99.6 %[方法：取本品約0.5 g，精密稱定，加丁酮-冰醋 酸(7∶1)溶液30 mL使溶解，加醋酐3 mL與a-萘酚苯甲醇指示液1 滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定，至溶液顯綠色，并將滴定的 結(jié)果用空白試驗(yàn)校正，即得。每1 mL的高氯酸滴定液(0.1 mol/L) 相當(dāng)于68.51 mg的C22H13Cl2I2N2NaO2]。
主要參考資料
[1] 一種新的抗菌藥物 ： 氯氰碘柳胺鈉體外抗菌活性的評價(jià)
[2] 獸藥合理配伍使用
[3] 氯氰碘柳胺鈉的合成工藝研究