奈帕芬胺(Nepafenac)是一種新型眼用非甾體類(lèi)解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥(NSAIDs),用于治療白內(nèi)障手術(shù)引起的眼部疼痛和炎癥,與傳統(tǒng)NSAIDs相比,奈帕芬胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)有利于該藥迅速穿透角膜并分布于其作用靶位，因而有助于降低藥物在角膜表面的積聚，減少眼球表面并發(fā)癥的發(fā)生,具有滲透力強(qiáng)、靶向作用強(qiáng)、毒副作用小等優(yōu)點(diǎn)。
2005年8月19日美國(guó)食品與藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)奈帕芬胺眼用混懸液用于治療白內(nèi)障手術(shù)相關(guān)性疼痛和炎癥,是首個(gè)批準(zhǔn)上市的眼用NSAID前體藥物制劑。
奈帕芬胺經(jīng)眼部給藥后，可迅速穿過(guò)角膜，并在眼組織水解酶的作用下轉(zhuǎn)化為氨芬酸(一種NSAID)；而氨芬酸又通過(guò)抑制前列腺素H合成酶(環(huán)氧化酶)，阻斷前列腺素的合成，來(lái)發(fā)揮其抗炎止痛的作用。正如人們所知，前列腺素是引起眼內(nèi)炎癥的介質(zhì)之一，能導(dǎo)致血-房水屏障崩潰、血管擴(kuò)張、血管通透性增加和白細(xì)胞趨化等，此外，前列腺素還能通過(guò)非膽堿能機(jī)制收縮虹膜括約肌，引發(fā)眼科手術(shù)過(guò)程中及手術(shù)后的縮瞳反應(yīng)。NSAIDs經(jīng)眼部給藥后，可抑制前列腺素在虹膜、睫狀體和結(jié)膜的合成，因此可預(yù)防眼部炎癥的發(fā)生，減少相關(guān)的疼痛。Nepafenac (AHR 9434, AL 6515) 是一種非甾體抗炎藥劑。

Target	Value
COX1
COX2

Nepafenac顯示顯著更大的眼部生物利用度，amfenac的COX-2抑制活性比ketorolac或bromfenac更大。 Nepafenac顯示疲軟的COX-1的抑制活性，IC50為64.3 mM。在兔中，Nepafenac抑制前列腺素在虹膜/睫狀體（85-95％）和視網(wǎng)膜/脈絡(luò)膜（55％）中的合成。 Nepafenac（0.5％）導(dǎo)致視網(wǎng)膜水腫減少65％，這是與62％的血 - 視網(wǎng)膜屏障崩潰的抑制相關(guān)。Nepafenac（0.5％）顯著抑制（46％）血 - 視網(wǎng)膜屏障破壞，伴隨PGE2的合成（96％）的幾乎完全抑制。 在胰島素不足型糖尿病大鼠的視網(wǎng)膜微血管內(nèi)，Nepafenac顯著抑制視網(wǎng)膜前列腺素E（2），超氧化物，環(huán)氧合酶2，和白細(xì)胞停滯，并不影響血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和一氧化氮（NO）。在糖尿病大鼠中，Nepafenac顯著抑制轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)的dUTP缺口末端標(biāo)記陽(yáng)性毛細(xì)管細(xì)胞，無(wú)細(xì)胞的毛細(xì)血管，和周細(xì)胞的數(shù)目。 在小鼠中，和對(duì)照組相比，Nepafenac導(dǎo)致顯著減少的脈絡(luò)膜新生血管和缺血引起視網(wǎng)膜新生血管。Nepafenac也減弱缺血誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜的VEGF mRNA表達(dá)的增加。 在眼和轉(zhuǎn)移性動(dòng)物模型中，Nepafenac延遲惡性腫瘤的進(jìn)展，以及在葡萄膜黑色素瘤重量的減少。

實(shí)施例11 2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酰胺（奈帕芬胺，式I化合物）的制備。本實(shí)施例闡述了利用根據(jù)本發(fā)明方法獲得的化合物（IV）形式B制備奈帕芬酸的步驟。首先，將100g濕潤(rùn)的Raney-Ni催化劑裝入過(guò)濾器反應(yīng)器中，并用氮?dú)饣驓鍤膺M(jìn)行吹掃。催化劑依次用水洗滌兩次，再用THF洗滌一次（洗滌過(guò)程中打開(kāi)底閥，并在反應(yīng)器中施加氬氣或氮?dú)鈮毫Γ?。隨后，將25.0g 2-氨基-3-苯甲?；?α-（甲硫基）苯乙酰胺（83.2mmol；來(lái)源于實(shí)施例3）溶于330mL THF和80mL水的混合溶劑中，所得溶液通過(guò)加法漏斗分批加入反應(yīng)器中。反應(yīng)混合物在室溫下劇烈攪拌10分鐘。反應(yīng)完成后，將黃色溶液從容器中卸載，并用250mL THF洗滌催化劑兩次。合并所有THF溶液，蒸餾濃縮至體積為250mL。接著，分兩次加入200mL 2-丙醇，每次加入后均蒸餾至剩余體積為250mL。使溶液冷卻，析出黃色固體，過(guò)濾收集。干燥后得到18.2g針狀黃色晶體（產(chǎn)率：86%）。產(chǎn)物分析數(shù)據(jù)如下：HPLC純度純化前為99.6%，純化后為99.8%；HPLC分析未檢測(cè)到氯化副產(chǎn)物；XRD譜圖參見(jiàn)圖2.5；IR譜圖參見(jiàn)圖6。

參考文獻(xiàn)：

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