伊格列凈為一種鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑。SGLTs 是存在于細(xì)胞表面并將葡萄糖轉(zhuǎn)移到細(xì)胞中的膜蛋白。SGLT2 是鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的一種亞型，在腎臟近端小管中葡萄糖的再攝取中起關(guān)鍵作用。 Ipragliflozin 通過(guò)抑制葡萄糖的再攝取來(lái)降低血糖水平。第76屆美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)科學(xué)年會(huì)上公布的最新研究顯示，伊格列凈在接受胰島素治療的2型糖尿病日本人群中，治療有效且耐受良好。Ipragliflozin (ASP1941)是一種高度選擇性的sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2)抑制劑，對(duì)hSGLT2的IC50值為7.4 nM，對(duì)SGLT2的選擇性是對(duì)SGLT1的選擇性的254倍。

Target	Value
mouse SGLT2 (cell-free)	5.64 nM
rat SGLT2 (cell-free)	6.73 nM
hSGLT2 (cell-free)	7.4 nM

納摩爾濃度的Ipragliflozin可濃度依賴性地抑制小鼠、大鼠和人源SGLT2的活性。此外，ipragliflozin不抑制人源SGLT4和SGLT5（IC50>1,000 nM）。在小鼠3T3-L1、大鼠L6、人源Caco-2和HepG2細(xì)胞中，ipragliflozin也不抑制某些GLUT亞型，如GLUT1和GLUT4（IC50>1,000 nM）。Ipragliflozin不與各種受體、離子通道、轉(zhuǎn)運(yùn)體相互作用，如腎上腺素受體(α1, α2, β), 毒蕈堿型受體(如M1, M2), 血管緊縮素(AT1和AT2), 鈣離子通道(L-type和N-type), 鉀離子通道(KATP和SKCa), 鈉離子通道(site 2), 腸促胰酶肽(CCKA和CCKB), 多巴胺(如D1, D2), 內(nèi)皮素(ETA和ETB), γ-氨基丁酸(GABAA和GABAB), 谷氨酸鹽(AMPA, kainate和NMDA), 血清素(5-HT1, 5HT2B, and transporter), 組胺(H1, H2, and H3)和神經(jīng)激肽(NK1, NK2, and NK3)，IC50>3000 nM。Ipragliflozin不受小鼠腸道的葡糖苷酶影響，保持穩(wěn)態(tài)。

在正常和KK-Ay(2型糖尿病模型)小鼠中，單次口服劑量為0.01-10 mg/kg的ipragliflozin可誘導(dǎo)尿葡萄糖排泄。在KK-Ay和STZ大鼠中，單次給藥ipragliflozin（0.1, 0.3和1 mg/kg）可劑量依耐性地減少血糖水平。對(duì)大鼠單次靜脈注射劑量為0.3 mg/kg或口服劑量為1 mg/kg的ipragliflozin發(fā)現(xiàn)，ipragliflozin具有良好的生物利用度，約為71.7%。在正常小鼠中，Ipragliflozin在口服后，具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)特征，可劑量依賴性地增加尿葡萄糖排泄，并持續(xù)藥效12小時(shí)。在糖尿病模型中，單次ipragliflozin給藥可導(dǎo)致劑量依賴性的、持續(xù)的抗高血糖效果?；嫉脱前Y的風(fēng)險(xiǎn)低。正常小鼠口服ipragliflozin(3 mg/kg)后1小時(shí)，其血藥濃度達(dá)到最大值，然后逐漸下降。在給藥后8小時(shí)，血藥濃度還處于可檢測(cè)狀態(tài)。在小鼠中的藥代動(dòng)力學(xué)研究中，ipragliflozin具有良好的生物口服活性、可在體內(nèi)保持長(zhǎng)時(shí)間的高藥物濃度。ipragliflozin在大鼠和猴子中的生物利用度分別為71.7-90.7%和74.5-75.3%。

第六步：合成（1S）-1,5-脫水-1-C-[3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡萄糖醇 在氬氣保護(hù)下，將（1S）-1,5-脫水-1-[3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-2,3,4,6-四-O-芐基-D-葡萄糖醇（137mg）溶于二氯甲烷（10ml）中，冷卻至-78℃。向此溶液中依次加入五甲基苯（382mg）和三氯化硼（1.0M正庚烷溶液，0.75ml），保持溫度在-78℃下攪拌反應(yīng)3小時(shí)。反應(yīng)完成后，加入甲醇淬滅反應(yīng)，緩慢升溫至室溫，隨后濃縮反應(yīng)混合物。殘余物通過(guò)硅膠柱色譜法（洗脫劑：氯仿/甲醇）純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物（1S）-1,5-脫水-1-C-[3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡萄糖醇（63mg，收率：87.8%）。 1H-NMR（CD3OD）數(shù)據(jù)：δ3.29-3.48（4H，m），3.68（1H，dd），3.87（1H，dd），4.11（1H，d），4.20-4.29（2H，m），7.03（1H，s），7.08（1H，dd），7.19-7.29（2H，m），7.35（1H，m），7.42（1H，dd），7.64（1H，d），7.72（1H，d）。

參考文獻(xiàn)：

[1] Patent: EP2105442, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 13

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