TAK-733是一種有效的，選擇性的MEK變構(gòu)抑制劑，作用于MEK1，IC50為3.2 nM，抑制Abl1， AKT3， c-RAF， CamK1， CDK2及c-Met等活性。Phase 1。TAK-733 is highly potent and selective MEK allosteric site inhibitor with IC50 of 3.2 nM. TAK-733 shows potent enzymatic and cell activity with an EC50 of 1.9 nM against ERK phosphorylation in cells.TAK-733 demonstrates broad antitumor activity in mouse xenograft models of human cancer including models of melanoma, colorectal, NSCLC, pancreatic and breast cancer. TAK-733 is well tolerated with pharmacokinetics and pharmacodynamics that support once-daily oral dosing in humans. TAK-733 shows maximally efficacious doses at once daily orally doses of 10 mg/kg.TAK-733是一種有效的，選擇性的MEK變構(gòu)抑制劑，作用于MEK1，IC50為3.2 nM，抑制Abl1， AKT3， c-RAF， CamK1， CDK2及c-Met等活性。Phase 1。

Target	Value
MEK1 (Cell-free assay)	3.2 nM

TAK-733是高度有效的選擇性MEK變構(gòu)位點(diǎn)抑制劑，IC50 為3.2 nM。TAK-733表現(xiàn)出有效的酶和細(xì)胞活性，對細(xì)胞中ERK磷酸化作用的EC50為1.9 nM。

TAK-733在人體腫瘤，包括黑色素瘤，結(jié)腸直腸癌，NSCLC，胰腺癌和乳腺癌的小鼠異種移植物模型中表現(xiàn)出廣譜抗腫瘤活性。TAK-733具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)耐受性，對于人類可每天一次口服給藥。 TAK-733的最大有效劑量為10 mg/kg，每天一次。

實(shí)施例18：（i）向3-(2,3-二羥基丙基)-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮（實(shí)施例6）（1g，2.06mmol，1當(dāng)量）的DMF（19mL）溶液中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于環(huán)境溫度下滴加Selectfluor（801mg，2.26mmol，1.1當(dāng)量）在乙腈（9mL）和DMF（5mL）中的混合物。反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌10分鐘后過濾。濾液通過制備型LC/MS（30-55% CH3CN/H2O）純化，得到(R)-3-(2,3-二羥基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮（實(shí)施例18），為灰白色固體?；厥盏脑显谙嗤磻?yīng)條件下反應(yīng)，得到第二批產(chǎn)物。總收率為347mg（33%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm 3.36-3.40 (m, 1H), 3.43-3.50 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.61-3.72 (m, 1H), 3.72-3.82 (m, 1H), 4.27-4.37 (m, 1H), 4.78-4.87 (m, 1H), 5.14 (d, J = 5.81 Hz, 1H), 6.93-7.03 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 7.65-7.74 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 10.25 (d, J = 10.1 Hz, 1H)。[M + H] C17H15F2IN4O4的計(jì)算值為505；實(shí)測值為505。

參考文獻(xiàn)：

[1] Patent: WO2008/79814, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 122-123

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