ABT-737是一種BH3模擬抑制劑，作用于Bcl-xL，Bcl-2和Bcl-w，無(wú)細(xì)胞試驗(yàn)中EC50Chemicalbook分別為78.7nM，30.3nM和197.8nM；但對(duì)Mcl-1，Bcl-B及Bfl-1沒(méi)有抑制作用。ABT-737是一種BH3模擬抑制劑，作用于Bcl-xL，Bcl-2和Bcl-w，無(wú)細(xì)胞試驗(yàn)中EC50分別為78.7 nM，30.3 nM和197.8 nM；但對(duì)Mcl-1， Bcl-B及Bfl-1沒(méi)有抑制作用。
ABT737通過(guò)JNK/c-Jun信號(hào)通路上調(diào)凋亡相關(guān)基因Bim的表達(dá)，誘導(dǎo)Hela細(xì)胞發(fā)生凋亡。
用MTT法檢測(cè)ABT-737對(duì)人宮頸癌Hela細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用；用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)細(xì)胞凋亡率；用Western blot方法檢測(cè)JNK、phospho-JNK、c-Jun、phospho-c-Jun以及Bim蛋白的表達(dá)；用RT-PCR檢測(cè)Bim在mRNA水平的變化；用JNK特異性抑制劑SP600125和siRNA瞬時(shí)轉(zhuǎn)染抑制JNK及c-Jun的活性。
ABT-737能抑制Hela細(xì)胞的生長(zhǎng)，誘導(dǎo)HeLa細(xì)胞發(fā)生凋亡。ABT737可激活JNK激酶活性其下游靶分子c-Jun，凋亡相關(guān)基因Bim在mRNA水平和蛋白水平的表達(dá)也隨之上調(diào)。應(yīng)用JNK特異性抑制劑SP600125和靶向JNK及c-Jun的siRNA抑制JNK或c-Jun的活性或表達(dá)后，ABT737誘導(dǎo)的Bim上調(diào)及細(xì)胞凋亡亦被有效阻斷。
本信息由ChemicalBook的曉楠編輯整理。ABT-737是第一代抗凋亡BCL-2家族蛋白小分子抑制劑。ABT-737是一種BH3模擬抑制劑，作用于Bcl-xL，Bcl-2和Bcl-w，無(wú)細(xì)胞試驗(yàn)中EC50分別為78.7 nM，30.3 nM和197.8 nM；但對(duì)Mcl-1， Bcl-B及Bfl-1沒(méi)有抑制作用。ABT-737可誘導(dǎo)線粒體通路的凋亡和線粒體自噬。Phase 2。

Target	Value
Bcl-2 (Cell-free assay)	30.3 nM(EC50)
Bcl-xL (Cell-free assay)	78.7 nM(EC50)
Bcl-w (Cell-free assay)	197.8 nM(EC50)
Bcl-B (Cell-free assay)	1.82 μM(EC50)

ABT-737降低BCL-2/BAX異質(zhì)二聚體,而誘導(dǎo)HL60細(xì)胞凋亡,但是對(duì)細(xì)胞周期分布沒(méi)有抑制效果。ABT-737也誘導(dǎo)細(xì)胞色素C從線粒體中釋放，促進(jìn)BAX構(gòu)象改變，BAX與凋亡相關(guān)。在白血病模型中，ABT-737按30 mg/kg處理，阻斷53%白血病負(fù)荷，且使鼠壽命明顯延長(zhǎng)。ABT-737不會(huì)導(dǎo)致血細(xì)胞數(shù)和血清組成發(fā)生異常。通過(guò)使Mcl-1失活而使抵抗細(xì)胞（Hela和MCF-7）對(duì)ABT-737敏感。當(dāng)Mcl-1無(wú)效時(shí)，ABT-737也導(dǎo)致BAX/BAK-依賴的細(xì)胞色素C釋放。ABT-737延長(zhǎng)攜帶BCL-2腫瘤的鼠壽命。ABT-737從BCL2’s BH3結(jié)合袋取代BIM,使BIM激活BAX,誘導(dǎo)線粒體透化作用,快速致死慢性淋巴細(xì)胞性白血病(CLL)細(xì)胞。 Noxa正向調(diào)節(jié)增強(qiáng)H196細(xì)胞對(duì)ABT-737敏感性。ABT-737抑制多種SCLC細(xì)胞系，包括NCI-H889, NCI-H1963, NCI-H1417, NCI-H146等的增殖，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。最近研究顯示，ABT-737作用于ATLL細(xì)胞，明顯誘導(dǎo)HTLV-1感染的T細(xì)胞凋亡。ABT-737按100 mg/kg劑量作用于ATLL鼠模型顯示出強(qiáng)抗癌活性。

ABT-737按30 mg/kg劑量作用于白血病模型，抑制白血病負(fù)擔(dān)值達(dá)53% , 且明顯延長(zhǎng)鼠壽命。ABT-737不會(huì)引起血細(xì)胞數(shù)和血漿化學(xué)性質(zhì)發(fā)生變?cè)挕?ABT-737延長(zhǎng)移植BCL-2傳感腫瘤的鼠壽命。 ABT-737按100 mg/kg劑量作用于ATLL鼠模型具有強(qiáng)抗癌活性。