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以2-羥基煙酸為原料合成5-氯-2-羥基煙酸的一般步驟如下： 實(shí)施例7：5-氯-2-羥基-3-吡啶羧酸的合成 1. 在配備有外部循環(huán)冷卻劑的夾套反應(yīng)器中，將35.41 kg（442.6摩爾）50%氫氧化鈉溶液緩慢加入44 kg片狀冰中，制備次氯酸鈉溶液。 2. 隨后加入61.6 kg碎片冰，并在液面下引入7.87 kg（110.9摩爾）氯氣，確?；旌暇鶆颉?3. 向上述次氯酸鈉溶液中分批加入15.0 kg（純度98%，105.7摩爾）固體2-羥基煙酸。添加過(guò)程中，反應(yīng)溫度上升至35℃。 4. 移除夾套中的冷卻劑，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。取樣后用濃鹽酸酸化，產(chǎn)生沉淀。通過(guò)1H-NMR分析顯示，5-氯-2-羥基煙酸與未反應(yīng)的2-羥基煙酸的比例為75:25。 5. 制備第二次氯酸鈉溶液，將10.57 kg 50%氫氧化鈉溶液（132.1摩爾）、29.1 kg冰和3.65 kg（51.5摩爾）氯氣加入反應(yīng)混合物中，繼續(xù)攪拌過(guò)夜。再次取樣并用濃鹽酸酸化，1H-NMR分析顯示無(wú)未反應(yīng)的2-羥基煙酸存在。 6. 加入208 g（2.0摩爾）亞硫酸氫鈉以分解過(guò)量的次氯酸鈉。隨后加入7 L異丙醇以減少后續(xù)步驟中的發(fā)泡。 7. 在外部冷卻條件下，將反應(yīng)混合物緩慢加入41.48 kg（34.9 L，419.3摩爾）濃鹽酸中，保持反應(yīng)溫度在15°C至25°C之間，最終混合物的pH值為1.0。 8. 過(guò)濾反應(yīng)漿液，濾餅依次用約20 L水和7 L丙酮洗滌。 9. 將所得晶體在100°F下干燥至含水量約為5%，然后在120°F下研磨并進(jìn)一步干燥至含水量為0.4%。 10. 最終得到17.42 kg產(chǎn)物，產(chǎn)率為95.6%。通過(guò)如實(shí)施例3所述的1H-NMR分析，檢測(cè)到痕量的3,5-二氯-2-羥基吡啶。

參考文獻(xiàn)：

[1] Patent: US4960896, 1990, A

[2] Synthetic Communications, 1989, vol. 19, # 3and4, p. 553 - 560

[3] Patent: WO2005/21546, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 121; 186-187

[4] Journal of Medicinal Chemistry, 1993, vol. 36, # 18, p. 2676 - 2688