洛普替尼（TPX-0005）是由崔景榮博士創(chuàng)辦的TP Therapeutics公司研發(fā)的第四代ALK抑制劑，是一種廣譜的ALK、ROS1和TRK抑制劑，主要針對(duì)多種獲得性突變，包括ALK G1202R、ROS1 G2032R和TRKA G595R突變等。2017年6月28日，TP Therapeutics公司宣布FDA已經(jīng)向其在研臨床新藥化合物TPX-0005頒發(fā)了孤兒藥資格，用于攜帶ALK、ROS1或NTRK致癌基因重排的NSCLC患者。TPX-0005目前正處于1/2期、開放標(biāo)簽、多中心臨床研究試驗(yàn)階段，在ALK、ROS1或NTRK1-3重排突變晚期實(shí)體瘤患者群體中評(píng)估安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和抗腫瘤活性。

TPX-0005擁有一種緊湊的三維大環(huán)分子結(jié)構(gòu)，分子量為355.37，比現(xiàn)有的所有ALK和ROS1抑制劑分子量更小。眾所周知，ALK抑制劑耐藥性機(jī)制總體來說有以下幾種：ALK激酶域繼發(fā)性耐藥突變、ALK融合基因拷貝數(shù)擴(kuò)增、旁路和下游通路的激活、上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化等。TPX-0005的緊湊的小分子結(jié)構(gòu)使它在ATP內(nèi)部與中心結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，并且避免ATP結(jié)合位點(diǎn)之外的突變?cè)斐傻目臻g位阻，即避免臨床耐藥突變的干擾。另外，TPX-0005的分子比現(xiàn)有的所有ALK和ROS1抑制劑分子量更小，很可能具備不弱于Lorlatinib的強(qiáng)大穿透血腦屏障能力。

從TP Therapeutics公司公布的數(shù)據(jù)來看，TPX-0005不僅對(duì)多種無(wú)突變的激酶有選擇性抑制作用，還可強(qiáng)效抑制WTALK (IC50 1.01nM) 和突變ALKs，包括ALK G1202R (IC50 1.26nM) 和ALK L1196M (IC50 1.08nM)。TPX-0005也已經(jīng)證實(shí)對(duì)ROS1激酶(ROS1 WT 0.07nM和ROS1 G2032R 0.456nM)和TRK家族有更強(qiáng)的抑制作用(TRKA 0.826nM，TRKB 0.052nM和TRKC 0.096nM)。此外TPX-0005還對(duì)NIH3T3 LMNA-TRKA G595R細(xì)胞中的LMNA-TRKA G595R (IC50 < 1nM)的磷酸化作用和SRC substrate paxillin (IC50 107nM)有抑制作用。Repotrectinib (TPX-0005) 是一種新型的ALK/ROS1/TRK抑制劑，對(duì)WT ALK、ALK(G1202R)、ALK(L1196M)的IC50分別為1.01 nM、1.26 nM、1.08 nM；同時(shí)也是一種有效的SRC抑制劑，IC50為5.3 nM。

Target	Value
ROS1 ()
Trk receptor ()
WT ALK (Cell-free assay)	1.01 nM
ALK(L1196M) (Cell-free assay)	1.08 nM
ALK(G1202R) (Cell-free assay)	1.26 nM

TPX-0005是一種具有口服活性的ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，抑制ALK、ROS1、TRKA、TRKB和TRKC重組激酶以及其相應(yīng)的臨床耐藥突變體。在許多人類癌細(xì)胞系和工程類穩(wěn)定表達(dá)致癌基因或其突變體的細(xì)胞系中，亞納摩爾或第濃度的納摩爾級(jí)別的TPX-0005能有效發(fā)揮其抗增殖活性，伴隨著對(duì)靶標(biāo)磷酸化的抑制和使其下游效應(yīng)分子如ERK、AKT和STAT3失活。TPX-0005在傷口愈合實(shí)驗(yàn)中，抑制H2228細(xì)胞的遷移。它不僅能夠抑制野生型和大部分ALK突變體，還能克服原發(fā)耐藥性，通過抑制SRC抑制轉(zhuǎn)移性特征。

在患者來源的移植瘤模型中，TPX-0005能夠引起具有致瘤性ALK、ROS1和TRKC融合的腫瘤顯著消退。此外，在一系列小鼠移植瘤模型中，TPX-0005不僅僅在含有野生型致瘤性靶標(biāo)的腫瘤中具有顯著的抗腫瘤活性，還能通過抑制相應(yīng)靶標(biāo)的磷酸化，在具有溶劑前沿突變（solvent front mutations）致癌基因的腫瘤中也發(fā)揮其效力。