洛普替尼，英文名為Repotrectinib，是一種廣譜的ALK、ROS1和TRK抑制劑，主要針對(duì)多種獲得性突變，包括ALK G1202R、ROS1 G2032R和TRKA G595R突變等。它能夠克服多種對(duì)其他TKI產(chǎn)生抗性的基因突變，殺死攜帶ROS1或NTRK基因融合的多種腫瘤細(xì)胞，因而有潛力治療ROS1陽性的NSCLC，以及ROS1、NTRK和ALK陽性的實(shí)體瘤。體外研究已證實(shí)其抑制ROS1的效力比克唑替尼和恩曲替尼高90倍以上，抑制NTRK的效力高于拉羅替尼100倍。
圖1 洛普替尼的性狀圖
基本介紹
近年來，白血病的患病率呈現(xiàn)出日益增長的趨勢，白血病也被越來越多的人所知曉。白血病是一種惡性腫瘤疾病，對(duì)患者的身體和生活帶來的影響極其嚴(yán)重。而在這種情況下，抗癌藥的發(fā)展也是備受矚目。其中一種藥物洛普替尼（Tasigna）作為新一代靶向藥物，正在逐漸獲得人們的認(rèn)同。首先需要指出的是，白血病是由白細(xì)胞發(fā)生異常增殖、不正常分化而引起的一類疾病。而洛普替尼就是一種酪氨酸激酶抑制劑，可以減少白細(xì)胞代謝速度，從而延緩白血病的發(fā)病和發(fā)展。由此看來，洛普替尼對(duì)于患有白血病的患者來說，具有重要的治療作用。
制備方法
以5-氟-2-羥基苯乙酮為起始原料，依次經(jīng)甲基化，亞胺縮合，還原，脫除叔丁基亞磺?；懊摷谆频藐P(guān)鍵中間體，隨后經(jīng)取代，Mitsunobu等5步反應(yīng)完成洛普替尼的手性合成。終產(chǎn)品洛普替尼經(jīng)HPLC檢測純度大于99.5%, de 99.0%。[1]
作用機(jī)制
洛普替尼具有獨(dú)特的結(jié)構(gòu)，與靶點(diǎn)蛋白的結(jié)合位點(diǎn)位于“ATP口袋”內(nèi)，并且不受多種耐藥性突變的影響。能夠克服多種對(duì)其他TKI產(chǎn)生抗性的基因突變，殺死攜帶ROS1、NTRK基因融合或ALK陽性的多種腫瘤細(xì)胞，因而有潛力治療ROS1陽性的非小細(xì)胞肺癌，以及ROS1、NTRK和ALK陽性的實(shí)體瘤。
副作用
在藥物安全性方面，洛普替尼的副作用主要是貧血、白細(xì)胞減少、腹瀉、肝功能損害等，同時(shí)也需要醫(yī)生進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)測和指導(dǎo)。而在國內(nèi)，洛普替尼的使用目前主要是企業(yè)生產(chǎn)出口，但是國內(nèi)一些醫(yī)院也已引進(jìn)這種藥物，使患者能夠通過合法途徑獲得這種新藥，從而更好的治療白血病。
參考文獻(xiàn)
[1] 張峻銘, 高博一, 沙宇. 洛普替尼的合成研究. 中國藥物化學(xué)雜志, 2022, 032.