時間：2025-11-5? ? ?作者：博藥【轉(zhuǎn)載】
2019年，一款名為“烏帕替尼”的藥物在全球醫(yī)藥市場橫空出世，以勢不可擋之勢開啟了它的“狂飆之路”。從上市之初2019年0.47億美元的銷售額，到2024年一舉突破 59.71億美元，短短五年間增長超百倍，堪稱醫(yī)藥行業(yè)的銷售奇跡。
數(shù)據(jù)來源：公開數(shù)據(jù)整理（如有錯誤請指正）
作為全球小分子靶向藥領(lǐng)域當之無愧的“黑馬”，烏帕替尼的業(yè)績爆發(fā)并非偶然。它崛起，是一場跨越數(shù)十年的科研攻堅，是一次針對行業(yè)痛點的精準突破，更是一段在機遇與挑戰(zhàn)中不斷前行的勵志征程。
誕生前提：JAK的“野蠻時代”
嚴格意義上講，烏帕替尼的故事，要從JAK的蛋白家族開始說起。
1994年，兩篇發(fā)表于頂級學術(shù)期刊《自然》的論文，首次系統(tǒng)性揭示了JAK及其介導的JAK-STAT信號通路在免疫調(diào)控中的核心作用——這條通路如同免疫細胞的“指揮中樞”，一旦異常激活，便會引發(fā)類風濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病等一系列自身免疫性疾病。這一發(fā)現(xiàn)，為長期陷入治療瓶頸的自免領(lǐng)域點亮了新的希望，也拉開了JAK抑制劑研發(fā)的序幕。
此后十余年，全球藥企紛紛入局JAK抑制劑賽道。
期間，第一代產(chǎn)品蘆可替尼于2011年問世，成為首個進入臨床的JAK抑制劑；次年（2012年）托法替布緊隨其后，在類風濕關(guān)節(jié)炎治療領(lǐng)域嶄露頭角。然而，隨著越來越多第一代JAK抑制劑進入臨床階段，其“廣譜抑制性”得致命短板也開始出現(xiàn)，即這類藥物無法精準區(qū)分JAK家族的四個亞型（JAK1、JAK2、JAK3、TYK2），在抑制致病信號的同時，也會干擾正常的免疫功能，導致感染、貧血、血脂升高等安全性風險，極大限制了其在臨床中的廣泛應(yīng)用。
因此，彼時的JAK抑制劑行業(yè)亟待一款能實現(xiàn)“精準靶向”的新產(chǎn)品出現(xiàn)，而烏帕替尼的研發(fā)，正是瞄準了這一未被滿足的臨床需求。
理想實現(xiàn)：ABT-494的三環(huán)的設(shè)計
在第一代JAK抑制劑的局限之下，艾伯維團隊將研發(fā)目標鎖定在“高選擇性JAK1抑制劑”，相較于其他亞型，JAK1在自免疾病的發(fā)病機制中扮演著更關(guān)鍵的角色，精準抑制JAK1既能保證療效，又能最大程度降低對其他亞型的影響，從而提升安全性。
具體分子設(shè)計上，烏帕替尼在Tofacitinib（托法替布）的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)之上，通過搭建結(jié)構(gòu)篩選出對JAK1有選擇性的三環(huán)吡咯并吡嗪骨架，再通過簡單的構(gòu)效關(guān)系（SAR）優(yōu)化，引入C3位甲基，增強與JAK1的疏水相互作用，添加氟原子和甲基，優(yōu)化代謝穩(wěn)定性，最終才得到了烏帕替尼的現(xiàn)有結(jié)構(gòu)。
圖1：Tofacitinib和Upadacitinib的分子結(jié)構(gòu)。
圖片來源：GoDesign
其中，烏帕替尼特殊的三環(huán)設(shè)計作為其破局的關(guān)鍵，環(huán)中每個部分均有其獨特作用，協(xié)同作用，實現(xiàn)了對JAK1的精準抑制。
嘧啶環(huán)：作為“矛頭”，與JAK1的ATP結(jié)合域形成氫鍵網(wǎng)絡(luò)，直接阻斷ATP結(jié)合，抑制JAK1活性。
吡咯環(huán)：與嘧啶環(huán)稠合，限制分子構(gòu)象，避免與JAK2/3等其他激酶結(jié)合，降低副作用風險。
苯環(huán)取代基：通過氟原子和甲基修飾，提升親脂性，增強細胞膜穿透性，同時制造空間位阻，將JAK1/JAK2選擇性比推至74:1，顯著高于傳統(tǒng)JAK抑制劑。
最終，相較第一代JAK抑制劑（如托法替尼），烏帕替尼具備了最核心的三大優(yōu)勢：
高選擇性：三環(huán)結(jié)構(gòu)通過空間位阻和電子效應(yīng)，顯著提高了對JAK1的選擇性（體外激酶實驗顯示，JAK1/JAK2選擇性比約為74:1），從而極大的減少因抑制JAK2/3導致的副作用（如貧血、感染風險）。
高順應(yīng)性：三環(huán)結(jié)構(gòu)的疏水性和剛性平衡了溶解度和生物利用度，口服給藥壓力更小。
低劑量比：烏帕替尼結(jié)構(gòu)優(yōu)化特點使其在低劑量下即可達到高療效，降低了毒性風險。
在后續(xù)體外活性、動物試驗與安全性評估階段，烏帕替尼無論是靶向性、有效性或安全性方面均遠超第一代JAK抑制劑，可謂真正實現(xiàn)了“精準狙擊”，至此該臨床前候選分子才算真正擁有了其研發(fā)代號，即ABT-494。
而ABT-494的出現(xiàn)，其意義當然也絕不局限于一個候選藥物的誕生，更標志著JAK抑制劑領(lǐng)域從“廣譜抑制”向“精準靶向”的時代變革，為烏帕替尼后續(xù)的臨床推進與市場爆發(fā)埋下了伏筆。
臨床攻堅：從實驗室到病床的跨越
2012年，ABT-494正式啟動臨床試驗，開啟了從實驗室走向臨床應(yīng)用的關(guān)鍵征程。據(jù)藥智數(shù)據(jù)臨床歷程圖顯示，其臨床試驗覆蓋全球多個國家和地區(qū)，涉及數(shù)千名患者，歷時7年完成了從I期到III期的全階段研究，每一步都嚴謹而扎實。
① 首次臨床實驗（2012年）
2012年12月，ABT-494一項關(guān)于評估在健康成人與類風濕關(guān)節(jié)炎成年受試者安全性、耐受性及PK/PD的臨床I期實驗正式完成登記，歷時363天，于2014年12月公布實驗結(jié)果，最終確定30mg為最大耐受劑量，單劑量給藥后，IL-6誘導的STAT3磷酸化抑制率＞90%（持續(xù)24小時）。
② 首次臨床II期（2013年）
2013年10月，ABT-494一項關(guān)于評估類風濕關(guān)節(jié)炎患者在MTX穩(wěn)定治療期間，對抗TNF生物療法存在反映不足或不耐受情況下的有效性，該臨床II期實驗共計耗時698天，于2016年完成。結(jié)果顯示，所有治療患者均達ACR20，其中腫瘤壞死因子應(yīng)答人群ACR20 73%／ACR50 44%，氨甲喋呤應(yīng)答人群ACR20 82%／ACR50 50%。
③ 臨床III期（2015年）
2015年，烏帕替尼的III期臨床提上日程，該實驗（NCT02675426）主要目的評估烏帕替尼（Rinvoq）的療效和安全性，共涉及661例患者。結(jié)果顯示烏帕替尼在單藥治療或聯(lián)合用藥中均顯示出顯著療效，尤其在未接受過甲氨蝶呤（MTX）治療的患者中表現(xiàn)突出。例如，在SELECT-EARLY試驗（NCT02706873）中，烏帕替尼組第12周ACR50緩解率達48%，顯著高于MTX組的19%。
數(shù)據(jù)來源：公開數(shù)據(jù)、FDA公告、烏帕替尼藥品說明書
另外更值得注意的是，隨著烏帕替尼臨床進度的推進，其適應(yīng)癥種類也在不斷增加，在RA（類風濕關(guān)節(jié)炎）之后，新增了包括PsA（銀屑病關(guān)節(jié)炎）、AS（強直性脊柱炎）、UC（潰瘍性結(jié)腸炎）與AD（特應(yīng)性皮炎）在內(nèi)的諸多自免適應(yīng)癥方向。加之一系列高質(zhì)量的臨床數(shù)據(jù)，為烏帕替尼的上市審批提供了堅實的循證醫(yī)學證據(jù)，也讓業(yè)界對這款“新一代JAK抑制劑”充滿期待。
上市放量：烏帕替尼的“自免領(lǐng)域全景布局”
2019年8月，烏帕替尼迎來了里程碑時刻，其首發(fā)適應(yīng)癥（類風濕關(guān)節(jié)炎）獲FDA批準上市，標志著該藥正式進入臨床應(yīng)用階段，也正是此刻開始其正式以“烏帕替尼”之名登陸全球市場。
上市后，艾伯維迅速展開適應(yīng)癥拓展布局，憑借扎實的臨床數(shù)據(jù)，烏帕替尼的適應(yīng)癥版圖不斷擴大。據(jù)適應(yīng)癥布局圖顯示，截至2025年，該藥已在全球范圍內(nèi)獲批涵蓋類風濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、特應(yīng)性皮炎、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病等近10個自免疾病適應(yīng)癥，成為目前獲批適應(yīng)癥最廣泛的JAK1抑制劑之一。
從“單一適應(yīng)癥”到“全景布局”，烏帕替尼的上市策略精準把握了自免疾病患者的多樣化需求。不同自免疾病雖發(fā)病部位不同，但核心發(fā)病機制均與JAK1信號通路異常相關(guān)，這種 “一藥多治” 的特性，不僅降低了研發(fā)成本，更讓藥物快速覆蓋了龐大的患者群體，為銷售額的爆發(fā)式增長提供了核心動力。
臨床應(yīng)用：從黑框警告到醫(yī)保放量的“破圈之路”
當然，對于一款藥物而言而言，獲批上市還只是開始，如何真正走進臨床、惠及患者，是烏帕替尼實現(xiàn)市場突破的關(guān)鍵，過程中的劇情也注定跌宕起伏。
“黑框警告的理性應(yīng)對”“權(quán)威指南推薦”“醫(yī)保準入”成為了三大核心推手。
① 黑框警告：坦誠面對，科學管控風險
所謂的黑框警告是美國FDA對上市藥物采取的一種最嚴重的警告形式，出現(xiàn)在說明書的最前端，用加粗加黑的邊框來顯示，旨在以醒目的標志提醒醫(yī)師和患者在藥物使用過程中潛在的重大安全性問題。
但要知道，其實黑框警告≠用藥黑名單，臨床用藥也并非追求完美療效，就整體而言，只要治療收益大于潛在不良反應(yīng)，那么其藥物價值就存在，在2018年EvaluatePharma發(fā)布的報告《EP Vantage 2018 Preview》中，其對全球最暢銷的10款藥物進行了預測，其中，10款藥物中就有8款說明書中帶有黑框警告。
而放眼當下，近幾年爆火的司美格魯肽如今也仍保留著其黑框警告（提示需警惕甲狀腺C細胞腫瘤風險），另外原則上講烏帕替尼之所以被冠以黑框警告其實更多源于“連坐”。
2019年，JAK抑制劑因?qū)覍页霈F(xiàn)的安全性問題引行業(yè)重點關(guān)注，直接導致FDA對JAK抑制劑的審批變得格外嚴格，更關(guān)鍵的是，由于FDA認為此類安全風險是JAK類抑制劑藥物的一個普遍問題，包括該類別的口服/外用藥物，所以導致后續(xù)療效更可控、安全性更高、不良反應(yīng)的發(fā)生率更低的第二代JAK抑制劑也不得不對標簽進行類似更新。
某種層面來講，烏帕替尼等第二代JAK抑制劑純粹無辜躺槍。
② 指南推薦：奠定臨床“金標準”地位
當然，是金子總會發(fā)光，盡管身受“黑框警告”影響，烏帕替尼仍憑借卓越的療效與安全性數(shù)據(jù)，迅速獲得全球權(quán)威臨床指南的認可。美國風濕病學會（ACR）、歐洲抗風濕病聯(lián)盟（EULAR）、中國類風濕關(guān)節(jié)炎診療指南等均將其納入推薦用藥，且在“生物制劑或靶向合成抗風濕藥（tsDMARDs）推薦”中位列前列。而在2023年ACR指南中，對于傳統(tǒng)抗風濕藥應(yīng)答不佳的中重度類風濕關(guān)節(jié)炎患者，烏帕替尼被推薦為一線tsDMARDs，推薦級別為“強推薦”。
甚至在ECCO（2025）新版指南中，烏帕替尼還是唯一推薦用于CD誘導和維持緩解的JAK抑制劑。
扎實的有效性數(shù)據(jù)，加之可控的臨床安全性，最后疊加口服用藥的順應(yīng)性優(yōu)勢，一時間讓烏帕替尼擁有了幾乎所有權(quán)威指南的背書，也使其快速成為臨床治療的“優(yōu)選方案”，加速了其在臨床中的滲透。
③ 醫(yī)保放量：打破用藥壁壘，惠及更多患者
當然對于患者而言，藥物的有效性與安全屬于期望值，而藥物的可及性與可負擔性卻往往顯得更至關(guān)重要。
2022年，烏帕替尼成功納入中國國家醫(yī)保目錄，大幅降低了患者的用藥成本。醫(yī)保準入后，該藥在中國市場的銷售額實現(xiàn)了“爆發(fā)式增長”——據(jù)艾伯維中國區(qū)數(shù)據(jù)，2023年烏帕替尼在中國銷售額同比增長超300%，越來越多的自免疾病患者得以用上這款創(chuàng)新藥。
醫(yī)保放量不僅推動了藥物的市場普及，更讓其“以患者為中心”的研發(fā)初心落到了實處。
新的挑戰(zhàn)：在競爭中謀求“統(tǒng)治級”地位
上市7年，隨著烏帕替尼在全球范圍內(nèi)的銷售額的持續(xù)攀升，其發(fā)展也逐漸面臨全新的挑戰(zhàn)，一方面眾多仿制藥眼紅烏帕替尼的銷量與未來市場，試圖從各種角度分的一杯羹，導致其專利懸崖之下一篇混亂；另一方面，隨著基礎(chǔ)研究水平的不斷上漲，烏帕替尼不僅需要面對來自靶點內(nèi)部競品的市場爭奪，同時也需要不斷警惕其他領(lǐng)域外療法的“跨界”。
① 專利懸崖下的混戰(zhàn)
報道顯示，現(xiàn)階段以烏帕替尼為首的一系列JAK抑制劑面臨的最大問題其實是“專利到期”。
理論上，托法替布化合物專利應(yīng)該要在2028年到期、烏帕替尼的核心專利將于 2032年到期，但目前全球范圍內(nèi)，已有數(shù)十家企業(yè)正在積極推進烏帕替尼的仿制藥申報。
另一方面，烏帕替尼在國內(nèi)的專利一直存在某些爭議。自上市以來，它便遭到國內(nèi)仿制企業(yè)的“圍剿”，專利無效訴訟案件頻發(fā)，首仿競爭異常激烈，目前國內(nèi)已有25家企業(yè)提交了烏帕替尼的仿制藥上市申請，其中山東齊都的“烏帕替尼緩釋片”首仿申請被拒后，半月時間又再次提交了上市且獲受理。
但可以預見，對于烏帕替尼的仿藥扎堆獲批不過早晚之事。關(guān)鍵點在于艾伯維如何應(yīng)對，最新消息透露，針對2023年底多家仿制藥規(guī)避烏帕替尼專利的訴訟，艾伯維公司通過精心構(gòu)建的多層次專利保護網(wǎng)絡(luò)，使得雙方達成和解，確保了仿制藥企在2037年4月之前不推出烏帕替尼仿制藥。
② 新興療法圍剿
就目前情況來看，烏帕替尼除了專利懸崖逐漸逼近的問題外，其未來競爭格局的“內(nèi)憂外患”也是又一重大問題。
前者層面，繼第一代與第二代JAK抑制劑之后，如今的第三代JAK抑制劑（變構(gòu)抑制劑與雙靶抑制劑）似乎更受市場關(guān)注。以氘可來昔替尼為例，其作為全球首個TYK2變構(gòu)抑制劑，不僅靶點選擇性方面更為突出，且也不像其他JAK抑制劑那樣與激酶域（JH1）結(jié)合，而是與假激酶域（JH2）結(jié)合來引起構(gòu)象變化，從而阻斷多種免疫介導疾病發(fā)病機制的關(guān)鍵細胞因子（如IL-23等）的信號傳導。
而得益于獨特的變構(gòu)抑制機制，氘可來昔替尼可高選擇性抑制TYK2，在充分發(fā)揮治療作用的同時，不影響JAK1~3下游介導的正常生理功能，減少了相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生，同時，通過氘代優(yōu)化，規(guī)避了低選擇性代謝產(chǎn)物，進一步確保其高選擇性。
全球關(guān)鍵Ⅲ期試驗POETYK PSO-1研究顯示，第16周時氘可來昔替尼組PASI 75應(yīng)答率為58.4%，顯著高于阿普米司特組的35.1%（P＜0.0001）。
圖2：POETYK PSO-LTE研究中，持續(xù)治療4年期間PASI 75/90應(yīng)答率（點擊查看大圖）
圖片來源：醫(yī)學界皮膚頻道
更關(guān)鍵的是，在最新的《中國銀屑病生物制劑及小分子藥物治療指南》中，氘可來昔替尼是新增的“小分子藥物”大類中唯一無黑框警告的產(chǎn)品。
后者層面，由于一直以來JAK抑制劑都難以徹底避免的毒性問題，因此如今越來越多研發(fā)開始轉(zhuǎn)向更安全的新藥自免藥物，據(jù)Nature上一篇題為Kinase inhibition in autoimmunity and inflammation的文章中，在JAK之外其數(shù)量眾多的信號傳導通路，其中不少信號通路的受體蛋白也被作為藥物開發(fā)靶標，且有多款抗體類產(chǎn)品成功獲批上市，其中不少是JAK抑制劑的市場勁敵。
圖片來源 : Nature（點擊查看大圖）
例如，針對IL-4、IL-13等靶點的生物藥，是JAK抑制劑多個自免適應(yīng)癥的重要競爭對手。且這些生物制劑競品目前在自免市場里的表現(xiàn)突出，市場業(yè)績也令人刮目相看。
而面對上述局面，艾伯維似乎也早已做好布局，以“擴大版圖、深耕自免市場”的策略積極應(yīng)對。
小結(jié)：自免領(lǐng)域最成功的小分子抑制劑，實至名歸
從JAK激酶的發(fā)現(xiàn)，到第一代抑制劑的局限；從74:1的研發(fā)突破，到全球多中心臨床試驗的嚴謹驗證；從首個適應(yīng)癥獲批，到覆蓋十余種自免疾病的全景布局；從指南推薦到醫(yī)保放量，再到積極應(yīng)對競爭挑戰(zhàn)——烏帕替尼的成長之路，是一部科研工作者攻堅克難的勵志史，是一家藥企以創(chuàng)新驅(qū)動發(fā)展的戰(zhàn)略史，更是一款創(chuàng)新藥從實驗室走向臨床、惠及全球患者的使命史。
如今的烏帕替尼，已不僅是一款銷售額有望突破百億的“重磅炸彈”藥物，更成為了自免領(lǐng)域小分子靶向藥的“標桿”。它的成功證明：真正的創(chuàng)新藥，既要瞄準臨床需求的 “痛點”，也要經(jīng)得起科學與市場的雙重考驗。
但同時，縱然強如烏帕替尼，在如今這個以創(chuàng)新為主的時代中，其未來競爭格局同樣呈現(xiàn)“內(nèi)憂外患”的局面。
內(nèi)憂：需應(yīng)對JAK抑制劑同類藥物的直接競爭，比如變構(gòu)抑制劑與雙靶抑制劑為代表的第三代JAK抑制劑，獨特的變構(gòu)抑制機制，使其不僅具備更高選擇性與安全性，且雙靶點抑制劑的機構(gòu)也可更全面覆蓋疾病炎癥機制，極大的降低耐藥性風險。
外患：需要IL-4、IL-13等其他靶點方面的生物藥甚至RNA療法等新興療法的圍剿；在JAK之外其數(shù)量眾多的信號傳導通路，其中不少信號通路的受體蛋白也被作為藥物開發(fā)靶標，例如，針對IL-4、IL-13等靶點的生物藥，正是JAK抑制劑多個自免適應(yīng)癥的重要競爭對手。
未來，隨著后續(xù)藥物研發(fā)的推進與適應(yīng)癥的進一步拓展，烏帕替尼或許將在自免領(lǐng)域書寫更輝煌的傳奇，而它的故事，也將繼續(xù)激勵著醫(yī)藥行業(yè)為“攻克疑難疾病、守護人類健康”而不懈奮斗。
參考來源
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2. 何石煥,劉京平.烏帕替尼治療特應(yīng)性皮炎的研究進展[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生,2022,38(20):3508-3511+3516.
3. 丁海歐,王攀.Janus激酶抑制藥巴瑞替尼和烏帕替尼的藥理機制及臨床應(yīng)用研究[J].中國臨床藥理學雜志,2023,39(18):2713-2717.DOI:10.13699/j.cnki.1001-6821.2023.18.027.
4.《烏帕替尼：二十年磨一劍的藥物研發(fā)傳奇》，newdrugs
5. 烏帕替尼長期安全性再驗證：基于27000患者年研究暴露的新證據(jù)，中國醫(yī)藥報
6. “重磅炸彈"還是"定時炸彈"？JAK抑制劑二十年激蕩風云錄：從百億神藥到致癌爭議的生死突圍，藥研觀，2025年08月21日
7. JAK抑制劑：自免領(lǐng)域夾縫求生，研發(fā)客，2023年02月13日
8. 高·見｜擺脫“黑框警告”，JAK抑制劑或?qū)⒂瓉肀l(fā)式增長，高特佳投資，2024年07月24日
9. 全球銷售額top 60的小分子藥物及藥物設(shè)計思路，GoDesign，2023年01月26日
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