乳糜瀉（Celiac Disease，簡稱CD），是一種遺傳的、終身性的自身免疫性疾病，當患者攝入存在于小麥、大麥和黑麥中的麩質(zhì)（Gluten）蛋白時，免疫系統(tǒng)會錯誤地攻擊小腸黏膜，導致腸絨毛萎縮和營養(yǎng)吸收不良。全球流行率約為1%，女性略多于男性。臨床表現(xiàn)多樣，包括經(jīng)典型（如腹瀉、體重減輕、腹脹、貧血）和非經(jīng)典型（如皮膚問題、骨質(zhì)疏松、神經(jīng)癥狀或無癥狀潛伏型）。診斷金標準為小腸活檢，顯示絨毛萎縮、隱窩增生和淋巴細胞浸潤。雖然目前的標準治療是終身嚴格的無麩質(zhì)飲食（GFD），但科研進展正為患者開啟“后GFD時代”的新大門。
致病機制
乳糜瀉的發(fā)病機制大部分是由遺傳導致，95%患者攜帶HLA-DQ2或HLA-DQ8等位基因，這些基因編碼的分子可高效呈遞去酰胺化的麩質(zhì)肽。麩質(zhì)肽通過腸上皮細胞進入黏膜下層，被組織轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶2（TG2）去酰胺化，增強其與HLA-DQ2/8的親和力。隨后，抗原呈遞細胞激活CD4+
T細胞，釋放IFN-γ、TNF-α和IL-15等細胞因子，導致上皮細胞損傷和絨毛萎縮。同時，產(chǎn)生針對TG2和去酰胺化麩質(zhì)肽的自身抗體，進一步放大炎癥。先天免疫涉及上皮細胞釋放IL-15，激活NKG2D表達的CD8+
T細胞，導致細胞毒性損傷。
Figure 1. 乳糜瀉的病理機制以及當前正在探索的主要治療策略
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乳糜瀉并非僅由基因決定，環(huán)境與微生態(tài)的交互也是致病原因。
腸道菌群失調(diào)（Dysbiosis）：研究發(fā)現(xiàn)，患者腸道內(nèi)致病菌（如大腸桿菌、葡萄球菌）增多而益生菌（如雙歧桿菌）減少。某些蛋白酶分泌菌會降解麩質(zhì)產(chǎn)生更具免疫原性的多肽；此外，細菌產(chǎn)生的輔助蛋白可發(fā)揮類似佐劑的作用，增強腸道對麩質(zhì)的免疫敏感性。
病毒感染與免疫耐受崩潰：呼腸孤病毒（Reovirus）或人類皰疹病毒的感染，可能干擾腸道正常的免疫穩(wěn)態(tài)。病毒入侵引發(fā)的促炎信號（如IFN-α）會誤導免疫系統(tǒng)，使本該被耐受的麩質(zhì)抗原被識別為“威脅”，從而打破免疫耐受，誘發(fā)疾病。
Figure 2. 微生物和環(huán)境觸發(fā)因素在CeD發(fā)病機制中的潛在作用
關(guān)鍵研究靶點和藥物研發(fā)進展
以下為乳糜瀉的關(guān)鍵研究靶點，聚焦發(fā)病路徑的不同環(huán)節(jié)，提供潛在治療策略。
TG2抑制
ZED1227
由于TG2是將麩質(zhì)多肽轉(zhuǎn)化為高致病性形式的關(guān)鍵酶，通過藥物如ZED1227直接抑制其活性，可以從分子水平阻斷免疫系統(tǒng)的激活。
IL-15抑制
PRV-015
阻斷上皮細胞損傷和CD8+ T細胞激活，減少炎癥級聯(lián)。
麩質(zhì)降解酶
Latiglutenase (ALV003)
這類口服酶制劑模擬了人體缺乏的特定消化酶，能在胃部將具有免疫原性的麩質(zhì)碎片預先分解為無害的小分子。
腸道屏障調(diào)節(jié)
Larazotide acetate (AT-1001)
修復上皮細胞間的緊密連接，防止有害的麩質(zhì)多肽穿過腸上皮進入組織深層引發(fā)炎癥反應(yīng)，是目前進展最快的輔助治療藥物之一。
免疫耐受誘導
TAK-101
利用先進的納米顆粒技術(shù)包裹麩質(zhì)多肽，通過靜脈注射將其精準呈遞給肝臟和脾臟的免疫細胞。這種方法本質(zhì)上是在重塑免疫系統(tǒng)，使其將麩質(zhì)識別為正常的食物抗原而非侵略者，從而消除自身免疫攻擊，為未來臨床治愈提供了可能。
JAK/STAT抑制
Ritlecitinib
阻斷細胞因子信號，減少Th17分化和炎癥。
診斷技術(shù)革新
血清學金標準：tTG-IgA（組織轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶抗體）是篩查指標；DGP（脫酰氨基膠連蛋白肽抗體）在IgA缺乏者及幼兒中具有重要補充價值。
無活檢診斷（兒童）：ESPGHAN指南指出，若tTG-IgA水平>10倍正常上限且EMA（肌內(nèi)膜抗體）陽性，結(jié)合HLA基因檢測，可免除腸鏡活檢。
AI+膠囊內(nèi)鏡：利用深度學習算法自動識別膠囊內(nèi)鏡下的絨毛萎縮病變，解決活檢存在的“區(qū)域性漏診”問題。
abinScience相關(guān)產(chǎn)品
以下為 abinScience 針對乳糜瀉相關(guān)的重組蛋白最產(chǎn)品，目錄號可直接點擊進入產(chǎn)品頁。
?Protein
Recombinant Human CD25/IL2RA Protein, C-His
Recombinant Human PTPN2 Protein, N-His
Recombinant Human IL12A/IL-12 p35/NKSF1 Protein, C-Strep
Recombinant Human CD195/CCR5 Protein, N-GST
Recombinant Human UBE2L3 Protein, N-His
Recombinant Human IL21 Protein, C-His
Recombinant Human SH2B3 Protein, N-His
Recombinant Human CD218b/IL18RAP Protein, N-His
Recombinant Human TGM2 Protein, N-His
Recombinant Human TGM2 Protein, C-His
Recombinant Human CD218b/IL18RAP Protein, C-Strep
Recombinant Human TNFAIP3 Protein, N-GST
Recombinant Human CD25/IL2RA Protein, N-His-KSI
Recombinant Human TGM6 Protein, N-His
Recombinant Human HLA-DQB1 Protein, N-His
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Reference:
1.
Buriánek F, Gege C, Marinkovi? P. New developments in celiac disease
treatments. Drug Discov Today. 2024 Sep;29(9):104113. doi:
10.1016/j.drudis.2024.104113. Epub 2024 Jul 25. PMID: 39067614.
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PMCID: PMC9862998.
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