就在2026年3月，Appco Pharma LLC自愿召回175,061瓶鹽酸哌唑嗪膠囊（規(guī)格為1mg、2mg、5mg）。而僅隔5個(gè)月前，即2025年10月，Teva制藥也曾召回超過58萬瓶該藥品。
那么問題來了，兩次來自不同公司的產(chǎn)品獨(dú)立召回，究竟是什么讓兩家企業(yè)不約而同觸發(fā)安全預(yù)警？其實(shí)這并非偶然，“真正的元兇”就是—N-亞硝基-哌唑嗪EP雜質(zhì)C(N-Nitroso-Prazosin EP Impurity C)超標(biāo)。
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01?N-亞硝基-哌唑嗪EP雜質(zhì)C：化學(xué)身份與結(jié)構(gòu)關(guān)系
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“導(dǎo)致本次召回的元兇—N-亞硝基-哌唑嗪EP雜質(zhì)C，該雜質(zhì)是哌唑嗪 EP 雜質(zhì) C(Prazosin EP Impurity C)的亞硝胺產(chǎn)物?！?/span>
哌唑嗪EP雜質(zhì)C :? ?非亞硝基形式；QCS貨號：RM-D242607
6,7-Dimethoxy-2-(piperazin-1-yl)quinazolin-4-amine，同時(shí)是多沙唑嗪(EP雜質(zhì)G)和特拉唑嗪(EP雜質(zhì)C)的雜質(zhì)。由于哌唑嗪EP雜質(zhì)C含有哌嗪環(huán)(piperazine)結(jié)構(gòu)，本質(zhì)為一個(gè)仲胺(secondary amine)。相比原料藥更容易發(fā)生亞硝胺化反應(yīng)，是潛在的亞硝胺前體。
前體哌唑嗪雜質(zhì)C的來源很廣泛，可能包括中間體殘留雜質(zhì)，API降解過程或在制劑環(huán)境中的二次生成。哌唑嗪EP雜質(zhì)C的存在往往很難避免。
N-亞硝基-哌唑嗪EP雜質(zhì)C：亞硝基形式；QCS貨號：RM-P182603
是上述非亞硝基雜質(zhì)的N-亞硝基衍生物（哌嗪環(huán)氮原子發(fā)生N-亞硝基化）。由于唑嗪EP雜質(zhì)C同時(shí)也存在多沙唑嗪和特拉唑嗪藥物中，因此這兩種藥物中也有可能存在N-亞硝基-哌唑嗪EP雜質(zhì)C，在這些藥物的研究中該雜質(zhì)也需要被加以關(guān)注。
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02?特定亞硝胺形成機(jī)理與風(fēng)險(xiǎn)特征
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3.1 亞硝化反應(yīng)路徑
在API合成或制劑儲(chǔ)存過程中，哌唑嗪或其非亞硝基雜質(zhì)（含仲胺/叔胺片段）與亞硝化試劑（如亞硝酸鹽，可來源于輔料、包材或環(huán)境）反應(yīng)：
R2NH+NO2-(酸性條件)→R2N–NO
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該反應(yīng)在酸性pH（尤其pH 3～4）下最易發(fā)生。對于哌嗪環(huán)，亞硝化可發(fā)生在任一氮原子上，生成N-亞硝基哌嗪衍生物。
3.2 NDSRI的特殊風(fēng)險(xiǎn)
來源雙重性：既可能是API合成中引入的工藝雜質(zhì)，也可能是制劑中次生形成的降解雜質(zhì)。
貨架期增長：部分NDSRI在成品穩(wěn)定性考察中呈上升趨勢，提示需關(guān)注制劑環(huán)境（水分、pH、輔料、溫度）。
結(jié)構(gòu)活性不確定性：多數(shù)NDSRI無完整毒理學(xué)數(shù)據(jù)，監(jiān)管機(jī)構(gòu)采用CPCA(Carcinogenic Potency Categorization Approach)，基于結(jié)構(gòu)相似性預(yù)測其致癌效力并計(jì)算臨時(shí)限度（如哌唑嗪召回中采用的5ppm即為基于CPCA的限度）。
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03?監(jiān)管要求
哌唑嗪的連續(xù)兩次召回，清晰揭示了NDSRI控制的復(fù)雜性與緊迫性—雜質(zhì)可能源于API，也可能在制劑中“生長”；沒有標(biāo)準(zhǔn)品，就無法建立方法，更談不上可靠的風(fēng)險(xiǎn)評估。
根據(jù)加州藥房委員會(huì)(California State Board of Pharmacy)的資料，該雜質(zhì)的可接受限值為5 ppm，2025年和2026年兩次召回均是由于N-亞硝基-哌唑嗪EP雜質(zhì)C的含量超過安全限值，被FDA定性為Class II風(fēng)險(xiǎn)召回。頻繁重復(fù)出現(xiàn)的類似召回現(xiàn)象，意味著同一API / 同一結(jié)構(gòu)類型 / 同一類雜質(zhì)問題，正在“重復(fù)發(fā)生”。更需要注意的是：這兩次涉及的雜質(zhì)N-亞硝基-哌唑嗪EP雜質(zhì)C，并非原始設(shè)計(jì)雜質(zhì)，而是“衍生雜質(zhì)”。
越來越多的示例說明，監(jiān)管機(jī)構(gòu)對亞硝胺警示結(jié)構(gòu)的關(guān)注點(diǎn)已經(jīng)從簡單的API本身亞硝胺，延伸至雜質(zhì)組分的亞硝胺風(fēng)險(xiǎn)評估。FDA及USP亞硝胺社區(qū)重點(diǎn)討論：雜質(zhì)可能不僅在API中殘留，更可能在制劑成品中形成或增長，因此對于對含哌嗪/哌啶結(jié)構(gòu)的藥物，NDSRI的全過程控制已成為監(jiān)管新常態(tài)。在監(jiān)管機(jī)構(gòu)將目光從NDMA轉(zhuǎn)向NDSRIs的背景下，高純度、結(jié)構(gòu)確證完備的亞硝胺雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品，已成為含胺類藥物全生命周期質(zhì)量控制的基礎(chǔ)設(shè)施之一。
如需獲取N-亞硝基-哌唑嗪EP雜質(zhì)C（RM-P182603）或其他NDSRI標(biāo)準(zhǔn)品的技術(shù)資料與報(bào)價(jià)，歡迎聯(lián)系QCS藥物研發(fā)中心。
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QCS已取得ANAB ISO 17034認(rèn)可，標(biāo)準(zhǔn)品生產(chǎn)與定值過程符合國際參考物生產(chǎn)者能力認(rèn)可要求，為NMPA、EMA、FDA等監(jiān)管申報(bào)提供具備國際互認(rèn)效力的數(shù)據(jù)支撐。
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