2026年夏季來臨之前，手足口?。℉and, Foot and Mouth Disease，HFMD）已在亞太地區(qū)呈現(xiàn)早于往年的上升態(tài)勢。據(jù)日本國立健康危機管理研究機構(gòu)數(shù)據(jù)，截至目前，2026年日本全國手足口病確診病例累計已達(dá)1.16萬例；5月25日至31日一周內(nèi)，福岡、宮崎、鹿兒島等6個縣的定點醫(yī)療機構(gòu)收治病例數(shù)超過警戒值，當(dāng)?shù)匾严嗬^發(fā)出疫情警報，時間較往年明顯提前。手足口病的流行早已超出亞太范圍，在北美、歐洲同樣有周期性暴發(fā)記錄，是當(dāng)前全球公共衛(wèi)生監(jiān)測的重點傳染病之一。在中國，2013—2019年間累計報告病例逾1500萬例，包含重癥病例7.7萬余例。
圖1. 全球手足口病病例分布，A EV-A71; B CVA16; C CVA6; D CVA10（圖源：DOI: 10.1186/s12929-023-00908-4）
從科研角度看，手足口病的吸引力并不僅僅在于其流行規(guī)模。其病原體的高度多樣性、優(yōu)勢血清型的動態(tài)演替、重癥化機制的復(fù)雜性，以及多價疫苗研發(fā)面臨的技術(shù)挑戰(zhàn)，使其成為病毒學(xué)、免疫學(xué)和藥物研發(fā)領(lǐng)域的持續(xù)熱點。
本文將從病原體分類與遺傳特征出發(fā)，系統(tǒng)梳理分子流行病學(xué)動態(tài)、致病機制研究進(jìn)展以及疫苗與抗病毒藥物的研發(fā)前沿，為相關(guān)領(lǐng)域研究人員提供參考。
一、病原體格局：從"EV-A71獨大"到多型別共流行
引起手足口病的病原體屬于小RNA病毒科（Picornaviridae）腸道病毒屬，目前已確認(rèn)30余種血清型可致病，核心流行株為EV-A71、CVA16、CVA6和CVA10。上述型別均為單股正鏈RNA病毒，病毒顆粒呈無包膜的二十面體球形結(jié)構(gòu)，直徑約20～30 nm?；蚪M全長約7.4～7.5 kb，兩端為保守的非編碼區(qū)，僅含一個開放閱讀框，翻譯產(chǎn)生多聚蛋白前體，隨后被蛋白酶切割為P1（衣殼蛋白）和P2/P3（非結(jié)構(gòu)蛋白）兩大區(qū)域。
圖2. 手足口病病原體結(jié)構(gòu)（圖源：DOI:10.1038/s41467-018-07531-0）
四種主流型別在神經(jīng)系統(tǒng)侵襲性上存在顯著差異，這是決定疾病嚴(yán)重程度的核心分水嶺：
EV-A71：嗜神經(jīng)性最強，感染后常伴持續(xù)高熱，可侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引發(fā)腦炎、腦干腦炎、神經(jīng)源性肺水腫等重癥并發(fā)癥，是全球HFMD重癥和死亡病例的首要病原，亦是目前基礎(chǔ)研究積累最深厚的手足口病病毒。
CVA16：歷史上感染基數(shù)最大，癥狀相對較輕，神經(jīng)系統(tǒng)受累少見；但近年來，CVA16所致重癥及死亡病例在多個國家逐步增多，其致病潛力不可低估。
CVA6：自2008年起在全球多次引發(fā)暴發(fā)，現(xiàn)已在多地躍升為優(yōu)勢株。CVA6神經(jīng)毒性低于EV-A71，但皮損表現(xiàn)更為廣泛，皮疹不局限于手、足、口的經(jīng)典部位，軀干、四肢均可受累；恢復(fù)期還常見脫皮、脫甲（爪甲脫落癥），給臨床鑒別診斷帶來新挑戰(zhàn)。此外，CVA6易于發(fā)生重組變異，基因型多樣性持續(xù)增加，是當(dāng)前病原譜演變的主要推手。
CVA10：常與CVA6共流行，近年在部分地區(qū)重癥患者樣本中檢出率明顯上升，受到越來越多的關(guān)注。
圖3. 病毒類型變化（圖源：DOI: 10.1016/j.lanwpc.2025.101603）
二、病毒蛋白的結(jié)構(gòu)與功能：科研靶點全景
圖4. 腸道病毒結(jié)構(gòu)（圖源：ViralZone）
腸道病毒衣殼由VP1、VP2、VP3、VP4四種蛋白各60個拷貝組裝而成。VP1、VP2、VP3暴露于顆粒表面，構(gòu)成病毒與外界環(huán)境（包括宿主受體和抗體）相互作用的界面；VP4位于衣殼內(nèi)側(cè)，在脫殼過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。
識別并結(jié)合宿主受體SCARB2；攜帶主要中和抗原表位
疫苗免疫原設(shè)計、中和抗體篩選、血清型鑒定的首要靶標(biāo)
維持衣殼結(jié)構(gòu)穩(wěn)定；參與次級中和抗原表位的形成
廣譜中和抗體靶點研究；多價疫苗交叉保護(hù)機制研究
脫殼過程中介導(dǎo)病毒RNA從內(nèi)體釋放
其中，VP1是當(dāng)前手足口病病毒研究中應(yīng)用最廣的靶標(biāo)蛋白。基于VP1區(qū)約900 bp序列的擴增與測序，是腸道病毒血清型鑒定和基因分型的標(biāo)準(zhǔn)方法；在疫苗研究中，重組VP1蛋白或以VP1為核心組分的病毒樣顆粒（VLP）是多價亞單位疫苗的主要候選免疫原；在免疫學(xué)研究中，VP1蛋白也是篩選具有中和活性單克隆抗體、評價疫苗誘導(dǎo)體液免疫的核心工具。
VP2上存在部分在EV-A71與CVA16之間相對保守的抗原表位，是廣譜中和抗體發(fā)現(xiàn)研究的重要切入點——針對該類保守表位的抗體，有望為多價疫苗設(shè)計和被動免疫策略提供依據(jù)。
圖5. CVA6基因組結(jié)構(gòu)（圖源：DOI: 10.3389/fimmu.2025.1603028）
非結(jié)構(gòu)蛋白（2A/2B/2C/3A/3B/3C/3D）
P2和P3區(qū)編碼的非結(jié)構(gòu)蛋白不僅負(fù)責(zé)病毒RNA的復(fù)制與多聚蛋白的成熟加工，還通過多重機制干擾宿主細(xì)胞的正常功能和免疫應(yīng)答，是病毒高效復(fù)制與免疫逃逸的分子基礎(chǔ)。
切割多聚蛋白；切割宿主翻譯起始因子eIF4G，抑制宿主蛋白合成；切割MAVS阻斷IFN-I通路
增加細(xì)胞膜（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)/高爾基體）通透性，促進(jìn)病毒顆粒釋放；參與調(diào)節(jié)細(xì)胞鈣離子穩(wěn)態(tài)
NTPase/解旋酶活性；參與膜囊泡形成與復(fù)制細(xì)胞器（復(fù)制復(fù)合物）的組裝
病毒復(fù)制細(xì)胞器研究；廣譜抗病毒靶點
抑制細(xì)胞內(nèi)囊泡轉(zhuǎn)運；參與復(fù)制復(fù)合物膜的錨定
共價連接于基因組RNA 5'端，作為RNA合成引物啟動基因組復(fù)制
切割多聚蛋白的主要蛋白酶；切割TRIF阻斷TLR信號通路；切割宿主轉(zhuǎn)錄因子抑制基因表達(dá)
最成熟的廣譜抗HFMD藥物靶點；多種抑制劑處于活躍研究中
RNA依賴性RNA聚合酶，執(zhí)行病毒基因組的復(fù)制
圖6. EV-A71 病毒入侵的兩種模型（圖源：DOI: 10.1371/journal.ppat.1012022）
病毒受體研究是腸道病毒致病機制研究的核心命題之一。對于EV-A71而言，目前已鑒定出多個受體和協(xié)同受體分子：
hSCARB2（人溶酶體整合膜蛋白2，即清道夫受體B類成員2）是EV-A71的主要功能性受體，能夠識別所有EV-A71毒株，介導(dǎo)病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞后的脫殼過程。值得注意的是，SCARB2在細(xì)胞表面的表達(dá)量較低，其功能主要體現(xiàn)在內(nèi)體/溶酶體腔內(nèi)，作為胞內(nèi)受體觸發(fā)病毒RNA的釋放。
PSGL-1（P-選擇素糖蛋白配體1）是發(fā)現(xiàn)的第二個EV-A71受體，但其結(jié)合具有毒株特異性，目前僅約20%的EV-A71分離株能與之結(jié)合，且PSGL-1結(jié)合能力與EV-A71毒力之間存在一定關(guān)聯(lián)——能與PSGL-1結(jié)合的毒株（VP1第145位氨基酸為A/G/Q型）在重癥病例中檢出頻率更高。
此外，硫酸肝素蛋白聚糖（HS）、膜聯(lián)蛋白2（Anx2）、波形蛋白（vimentin）、纖連蛋白（fibronectin）等分子也被鑒定為協(xié)同受體，主要發(fā)揮輔助病毒附著的作用，但均無法在SCARB2或PSGL-1缺失的情況下單獨介導(dǎo)病毒入侵。
對于CVA6、CVA10，近期研究亦證實SCARB2同樣參與其細(xì)胞侵入過程，提示SCARB2可能是腸道病毒A組的廣譜受體，這一發(fā)現(xiàn)為靶向宿主受體的廣譜抗病毒策略提供了理論依據(jù)。
腸道病毒在感染宿主的同時，通過其編碼的蛋白酶系統(tǒng)主動拮抗宿主的先天免疫應(yīng)答。2Apro和3Cpro是最主要的"免疫拮抗工具"，兩者均可對RIG-I/MDA5信號通路的關(guān)鍵接頭蛋白MAVS，以及TLR信號通路的接頭蛋白TRIF進(jìn)行蛋白酶切割，從而阻斷I型干擾素（IFN-I）的產(chǎn)生。由于IFN-I是抗病毒先天免疫的核心效應(yīng)分子，這種主動"屏蔽"機制顯著延長了病毒在宿主體內(nèi)的復(fù)制窗口。
在重癥病例的發(fā)病機制中，宿主免疫應(yīng)答的失調(diào)——而非單純的病毒載量——被認(rèn)為是關(guān)鍵驅(qū)動因素。研究表明，重癥EV-A71感染患者體內(nèi)存在系統(tǒng)性細(xì)胞因子風(fēng)暴，Th17/Treg平衡被打破，IL-17A、IFN-γ等致病性細(xì)胞因子水平顯著升高，與神經(jīng)源性肺水腫和腦干腦炎的發(fā)生密切相關(guān)。
迄今為止，尚無任何針對手足口病腸道病毒的特效抗病毒藥物獲批上市，臨床上仍以對癥支持治療為主。這一空白既是臨床的迫切需求，也為基礎(chǔ)研究和轉(zhuǎn)化研究提供了廣闊空間。
3Cpro（3C蛋白酶）在病毒復(fù)制中發(fā)揮雙重功能：一方面負(fù)責(zé)切割病毒多聚蛋白前體，是病毒結(jié)構(gòu)蛋白和非結(jié)構(gòu)蛋白成熟的必要條件；另一方面通過切割宿主免疫信號蛋白拮抗先天免疫應(yīng)答。由于3Cpro在不同腸道病毒血清型之間高度保守，且與人類細(xì)胞蛋白幾乎無同源性，是理想的廣譜抗病毒靶點。
3Dpol（RNA依賴性RNA聚合酶）是病毒基因組復(fù)制的核心酶，也是核苷類似物類抗病毒藥物的重要靶點，目前多數(shù)候選化合物的活性驗證集中在EV-A71毒株。EV-A71、CVA16 等主流毒株的VP1衣殼蛋白上存在一個疏水口袋（類似普可那利對鼻病毒的作用位點），小分子配體與該口袋結(jié)合后可鎖定病毒顆粒構(gòu)象、阻止脫殼，從而阻斷病毒入侵。基于Drugbank數(shù)據(jù)庫和VP1-4/3Cpro/3Dpol蛋白結(jié)構(gòu)的虛擬篩選研究識別了一批潛在候選化合物，部分已在細(xì)胞和小鼠模型中獲得初步驗證。
手足口病是一個典型的"已知但未被征服"的傳染病研究領(lǐng)域?，F(xiàn)有研究已在病原體分類、基因進(jìn)化、疫苗研發(fā)和藥物靶點等方面積累了大量知識，但在以下幾個維度上仍存在顯著科研空白：
多價疫苗的研發(fā)與優(yōu)化：如何克服多型別組分之間的免疫干擾、篩選最優(yōu)配比和佐劑體系，并建立各型別中和抗體效價與保護(hù)效力之間的量效關(guān)系，是當(dāng)前最緊迫也最具挑戰(zhàn)性的科學(xué)問題。
廣譜抗病毒策略的轉(zhuǎn)化：3Cpro抑制劑和中和抗體均已展現(xiàn)出廣譜活性的潛力，但從體外活性到體內(nèi)有效、安全的候選藥物，仍需要在藥代動力學(xué)（PK/PD）、毒理學(xué)和動物模型驗證方面開展系統(tǒng)研究。
病毒實時進(jìn)化的預(yù)警監(jiān)測：隨著多價疫苗未來的引入，類似EV-A71疫苗導(dǎo)致病原譜偏移的現(xiàn)象很可能再次發(fā)生。建立覆蓋主要血清型的全基因組實時測序監(jiān)測體系，及時捕捉抗原漂移和新重組型的出現(xiàn)，是未來精準(zhǔn)防控的科學(xué)基礎(chǔ)。
CVA6、CVA10致病機制的深化研究：相較于EV-A71，CVA6和CVA10的受體結(jié)合機制、免疫逃逸策略和重癥化通路研究尚處于起步階段，是當(dāng)前具有高度研究價值的新興方向。
abinScience手足口病相關(guān)病毒科研工具
abinScience針對手足口病相關(guān)腸道病毒（EV-A71、CVA16、CVA6等）的主要流行型類別，開發(fā)了覆蓋結(jié)構(gòu)蛋白與非結(jié)構(gòu)蛋白靶點的重組蛋白及抗體產(chǎn)品，全面支持病毒結(jié)構(gòu)分析、宿主免疫應(yīng)答評價、中和抗體篩選及血清型鑒別等應(yīng)用場景，為手足口病病毒學(xué)基礎(chǔ)研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用提供核心試劑支撐。
Anti-EV71 VP0/Capsid protein VP0 Polyclonal Antibody
Anti-EV71 VP3/Capsid protein VP3 Polyclonal Antibody
Anti-EV71 Protease 3C Polyclonal Antibody
Anti-EV71 VP1/Capsid protein VP1 Polyclonal Antibody
Anti-EV71 P2A/Protease 2A Polyclonal Antibody
Anti-EV71 VP4/P1A Polyclonal Antibody
Anti-EV71 P3C/Protease 3C Polyclonal Antibody
Anti-EV71 P3C/Protease 3C Polyclonal Antibody
Anti-EV71 VP1/P1D Polyclonal Antibody
Anti-EV71 VP1/Capsid protein VP1 Recombinant Antibody (D5)
Anti-Coxsackievirus A6/CVA6 VP1/Capsid protein VP1 Recombinant Antibody (SAA0354)
Anti-Coxsackievirus A16/CVA16 Capsid protein/Genome polyprotein Recombinant Antibody (SAA0355)
InVivoMAb Anti-CVA16 mature virion in complex Antibody (Iv0108)
InVivoMAb Anti-CVA16 mature virion in complex Antibody (Iv0109)
CVA6 VP1/Capsid protein VP1 Recombinant Protein (N-His)
CVA6 VP2/Capsid protein VP2 Recombinant Protein (N-His)
CVA6 VP3/Capsid protein VP3 Recombinant Protein (N-His)
CVA6 VP4/Capsid protein VP4 Recombinant Protein (N-GST & C-His)
CVA6 P3C/Protease 3C Recombinant Protein (N-His)