中樞神經(jīng)系統(tǒng)包含腦、脊髓、視網(wǎng)膜等組織，其生理功能的正常運轉(zhuǎn)離不開精密調(diào)控的血管網(wǎng)絡，而血腦屏障（Blood-Brain Barrier, BBB）是維系中樞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的核心屏障結(jié)構(gòu)。血腦屏障由腦微血管內(nèi)皮細胞、周細胞、星形膠質(zhì)細胞終足與血管基底膜協(xié)同組成，具備嚴格的選擇性通透特性。其中內(nèi)皮細胞是屏障功能的核心載體：一方面依靠高豐度緊密連接蛋白、極低的胞吞轉(zhuǎn)運水平阻擋外周血液中有害物質(zhì)無差別侵入中樞實質(zhì)；另一方面借助內(nèi)皮特異性轉(zhuǎn)運蛋白與受體，完成腦部營養(yǎng)供給及代謝廢物外排?，F(xiàn)有大量研究證實，血腦屏障完整性受損是腦卒中、顱腦損傷、阿爾茨海默病、自閉癥譜系障礙等多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的共性病理特征，但中樞血管在胚胎發(fā)育階段建立屏障特有屬性、成年后持續(xù)穩(wěn)定屏障功能的分子調(diào)控網(wǎng)絡，尚未得到完整、系統(tǒng)的闡釋。
? ? ? ? ? ? ? ??
2026年5月12日，吉林大學第一醫(yī)院腦血管病學術(shù)特區(qū)暢君雷團隊于《Nature Cardiovascular Research》刊發(fā)題為*CD98hc controls CNS angiogenesis and blood-brain barrier integrity through localized regulation of systemic integrin–FAK pathway*的原創(chuàng)研究。該工作以兼具整合素信號調(diào)控、氨基酸轉(zhuǎn)運分子伴侶雙重活性的跨膜糖蛋白CD98hc（SLC3A2/4F2hc）為研究對象，系統(tǒng)明確CD98hc在中樞血管內(nèi)皮細胞中的特異性表達模式，并完整解析其調(diào)控血腦屏障發(fā)生、維持屏障穩(wěn)態(tài)的分子機制。該項成果補充了中樞血管區(qū)域特化調(diào)控的全新理論依據(jù)，同時為各類中樞相關(guān)疾病的靶向干預挖掘出新的候選分子靶點。
? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?
? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?
一、CD98hc的組織內(nèi)皮表達特異性特征
? ? ? ? ? ? ? ? ?
該研究依托多器官內(nèi)皮多組學數(shù)據(jù)庫結(jié)合人和小鼠組織樣本染色，對比分析CD98hc在不同組織血管內(nèi)皮的表達分布，明確其中樞內(nèi)皮專屬表達特征。 在小鼠模型中，Slc3a2編碼基因mRNA在全身各器官內(nèi)皮無顯著表達差異，但CD98hc蛋白僅富集于腦、脊髓血管內(nèi)皮，肝、肺、腎、脾、心臟等外周組織血管內(nèi)皮幾乎無蛋白檢出，提示蛋白分布差異由翻譯后調(diào)控過程介導。細胞共定位染色證實CD98hc嚴格定位于血管內(nèi)皮細胞，不與周細胞標志物PDGFRβ、星形膠質(zhì)細胞終足標志物AQP4重疊。 人類腦組織樣本驗證結(jié)果與小鼠表型一致，人腦皮質(zhì)、海馬、基底節(jié)、小腦血管內(nèi)皮均高表達CD98hc，外周器官血管呈陰性。從發(fā)育時序來看，小鼠胚胎E11.5階段腦與脊髓內(nèi)皮即啟動CD98hc表達，該特異性表達模式從胚胎發(fā)育持續(xù)維持至成年，提示CD98hc特異性表達是中樞血管形成屏障特性的基礎前提。 ?
? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?
二、CD98hc介導胚胎期中樞血管生成與血腦屏障構(gòu)建的分子機制
? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?
為明確CD98hc生理功能，研究構(gòu)建內(nèi)皮特異性誘導敲除（Slc3a2 ECKO）小鼠開展胚胎層面功能驗證與機制挖掘。 ?
? ? ? ? ? ? ? ? ?
（一）敲除CD98hc引發(fā)特異性中樞血管畸形與屏障破裂
? ? ? ? ? ? ? ? ?
胚胎E13.5時期，內(nèi)皮CD98hc缺失僅造成中樞血管病變，外周血管結(jié)構(gòu)不受影響：小鼠大腦皮層、神經(jīng)節(jié)隆起毛細血管網(wǎng)絡稀疏、管徑異常增粗、異常血管團簇大量形成；內(nèi)皮細胞增殖活性下降，遷移相關(guān)絲狀偽足數(shù)量、長度顯著降低。至E15.5，約40%敲除胚胎發(fā)生死亡，存活個體半數(shù)伴隨顱內(nèi)出血。 屏障功能層面，CD98hc缺失同步破壞血腦屏障兩條物質(zhì)轉(zhuǎn)運通路：緊密連接蛋白Claudin-5、ZO-1及抑制轉(zhuǎn)胞吞關(guān)鍵分子Mfsd2a表達下調(diào)，介導跨胞轉(zhuǎn)運的Caveolin-1、Plvap表達上調(diào)；熒光示蹤劑70 kDa葡聚糖可自由滲漏進入腦實質(zhì)，證明血腦屏障結(jié)構(gòu)與通透功能全面受損。
? ? ? ? ? ? ? ? ? ??
? ? ? ? ? ? ??
圖1. CD98hc調(diào)控中樞血管生成和血腦屏障功能的作用與機制示意圖
? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?
（二）Integrin-FAK為CD98hc下游核心特異性調(diào)控通路
? ? ? ? ? ? ? ? ??
機制實驗鎖定Integrin-FAK信號軸為介導CD98hc中樞血管調(diào)控功能的核心通路。體外腦血管內(nèi)皮細胞敲低CD98hc不會改變Integrin β1總蛋白表達，但顯著抑制FAK Y397、Y576/577位點磷酸化；免疫共沉淀結(jié)果顯示CD98hc缺失會阻礙Integrin β1招募talin、vinculin、paxillin、FAK，抑制黏著斑復合體組裝。表面等離子體共振試驗證實CD98hc跨膜及胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域可直接結(jié)合Integrin β1胞質(zhì)端，KD值為615 nM，但二者不存在直接結(jié)合FAK的作用。 下游級聯(lián)信號檢測顯示，CD98hc缺失伴隨AKT、GSK3β、VEGFR2磷酸化水平下降，Wnt/β-catenin通路活性被抑制；敲除胚胎腦組織內(nèi)皮pFAK、pVEGFR2及Wnt通路靶基因Lef1表達顯著下調(diào)，且該通路抑制效應僅存在于中樞血管，外周血管FAK磷酸化水平無明顯變化，充分體現(xiàn)通路調(diào)控的組織區(qū)域特異性。 ?2.3 FAK激動劑可逆轉(zhuǎn)CD98hc缺失相關(guān)胚胎病理表型 功能挽救實驗驗證Integrin-FAK通路的核心作用：采用FAK特異性小分子激動劑Zn27干預敲除內(nèi)皮細胞，可恢復pFAK、pVEGFR2、Wnt/β-catenin通路活性并上調(diào)緊密連接蛋白；胚胎期給予Zn27處理，能夠改善敲除小鼠顱內(nèi)出血、血管形態(tài)畸形、內(nèi)皮Glut1表達降低等表型，恢復VEGFR2及Lef1表達，證實CD98hc缺失誘發(fā)中樞血管病變的核心誘因是FAK信號活性不足。
? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ??
三、CD98hc對成年小鼠血腦屏障完整性及神經(jīng)功能的調(diào)控作用
? ? ? ? ? ? ? ??
該研究進一步利用成年誘導型內(nèi)皮敲除小鼠，探究CD98hc在成熟中樞血管中的生理作用。 敲除后小鼠腦血管密度、分支、總長度無明顯改變，說明CD98hc不參與成熟血管結(jié)構(gòu)維持，但對血腦屏障通透功能必不可少。功能檢測可見443 Da小分子生物素、150 kDa大分子IgG大量從血管滲漏至腦實質(zhì)；電鏡下腦血管內(nèi)皮緊密連接間隙增寬，介導轉(zhuǎn)胞吞的小窩囊泡數(shù)量顯著增多，HRP標記囊泡占比上升。 長期CD98hc缺失會繼發(fā)持續(xù)性神經(jīng)損傷：腦組織小膠質(zhì)細胞異常活化、星形膠質(zhì)細胞反應性增生，海馬區(qū)NeuN陽性神經(jīng)元數(shù)量減少。配套行為學檢測發(fā)現(xiàn)模型小鼠出現(xiàn)多重神經(jīng)功能缺陷，包括空間記憶受損、焦慮樣行為增加、社交偏好與社交新奇識別能力下降。 連續(xù)兩周給予Zn27干預成年敲除小鼠，可完全抑制血液大分子、小分子向腦實質(zhì)滲漏，緩解膠質(zhì)細胞異?；罨?、減少神經(jīng)元丟失，同時修復物體識別、社交相關(guān)行為缺陷，再次證實FAK信號是成年階段CD98hc調(diào)控血腦屏障功能的關(guān)鍵介質(zhì)。
? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ??
四、現(xiàn)有研究的科學價值與轉(zhuǎn)化提示 ?
? ? ? ? ? ? ? ? ?
（一）理論創(chuàng)新價值
? ? ? ? ? ? ??
1. 提出中樞血管區(qū)域特化調(diào)控新模式：CD98hc依托中樞內(nèi)皮特異性表達，將全身性Integrin-FAK信號轉(zhuǎn)化為中樞血管專屬調(diào)控信號，協(xié)同調(diào)控VEGFR2、Wnt/β-catenin通路，分別參與胚胎血管新生與血腦屏障形成，為不同器官血管分子、功能差異化機制研究提供全新理論框架。
? ? ? ? ? ? ? ?
2. 明確CD98hc雙重屏障調(diào)控功能：該分子可同時調(diào)控緊密連接組裝與內(nèi)皮轉(zhuǎn)胞吞水平，且成年階段對屏障功能的調(diào)控獨立于血管宏觀結(jié)構(gòu)，是血腦屏障穩(wěn)態(tài)調(diào)控的關(guān)鍵靶點分子。 ?
? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?
（二）臨床與轉(zhuǎn)化研究提示
? ? ? ? ? ? ? ? ? ??
1. FAK激動劑具備腦病干預潛力：小分子FAK激動劑Zn27可逆轉(zhuǎn)CD98hc缺失誘發(fā)的血管畸形、屏障損傷及神經(jīng)功能衰退，為急性腦卒中、腦小血管病、血管性癡呆等以血腦屏障破損為基礎的疾病提供全新干預思路。
? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ??
2. 為CD98hc靶向腦部給藥研發(fā)提出安全風險提示：已有研究將CD98hc作為介導藥物跨血腦屏障遞送的靶點，而該研究證實干擾CD98hc功能會直接破壞屏障完整性，造成血液成分非特異性腦內(nèi)滲漏，為腦部靶向載體、抗體藥物開發(fā)劃定重要安全邊界。
? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ??
3. 搭建血腦屏障紊亂與神經(jīng)精神疾病的關(guān)聯(lián)證據(jù)鏈：已有遺傳學數(shù)據(jù)顯示SLC3A2突變與自閉癥譜系障礙存在關(guān)聯(lián)，本研究動物模型同步出現(xiàn)記憶、社交行為缺陷，佐證血腦屏障功能異常是部分神經(jīng)精神疾病的重要中間病理環(huán)節(jié)。
? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ??
五、當前研究存在的局限性與后續(xù)研究方向
? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?
從現(xiàn)有試驗體系來看，該研究仍存在多個待深入挖掘的科學問題，也是后續(xù)該領(lǐng)域重點研究方向：
? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ??
1. CD98hc僅在中樞內(nèi)皮發(fā)生特異性蛋白富集的翻譯后調(diào)控機制尚未闡明；
? ? ? ? ? ? ? ? ? ?
2. Integrin-FAK信號軸與Wnt/β-catenin通路上下游的分子連接關(guān)系有待細化完善；
? ? ? ? ? ? ? ? ? ??
3. CD98hc同時具備整合素信號調(diào)控、氨基酸轉(zhuǎn)運分子伴侶兩種功能，兩種功能各自對血腦屏障穩(wěn)態(tài)的獨立貢獻，需借助功能分離突變體小鼠進一步區(qū)分；
? ? ? ? ? ? ? ? ? ??
4.? FAK激動劑Zn27用于腦病干預的長期藥效、系統(tǒng)性安全性缺少完整評估數(shù)據(jù)；
? ? ? ? ? ? ? ? ??
5. CD98hc-Integrin-FAK通路在人腦缺血、腦出血、腦小血管病、血管性癡呆等真實臨床病變中的病理作用，以及臨床轉(zhuǎn)化可行性，仍需大量臨床樣本與動物模型驗證。
? ? ? ? ? ? ? ? ?
六、小結(jié)
? ? ? ? ? ? ? ? ?
該研究完整證實CD98hc是中樞血管內(nèi)皮特異性標志物，依靠Integrin-FAK通路分階段調(diào)控胚胎中樞血管發(fā)育與成年期血腦屏障完整性，其功能缺失會同步誘發(fā)血管結(jié)構(gòu)畸形、屏障滲漏、神經(jīng)元損傷及神經(jīng)行為異常。相關(guān)成果完善了中樞血管區(qū)域特化、血腦屏障穩(wěn)態(tài)維持的分子調(diào)控體系，為腦血管病、神經(jīng)精神疾病機制解析與靶向藥物研發(fā)提供重要實驗依據(jù)；同時該研究提出的科學局限，也為領(lǐng)域內(nèi)后續(xù)機制探索、轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究提供清晰方向。
? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?
七、CD98hc檢測服務哪個公司有？
? ? ? ? ? ? ? ? ?
LabEx 可提供專業(yè)的中樞血管與血腦屏障相關(guān)機制研究檢測技術(shù)服務。平臺擁有 Luminex 多因子檢測、抗體芯片、蛋白磷酸化定量、共定位免疫熒光、多組學蛋白修飾分析等成熟技術(shù)，可完成血管內(nèi)皮標志物定量、通路蛋白磷酸化檢測、緊密連接蛋白表達分析、細胞共定位驗證、炎癥因子篩查等實驗項目，全面適配中樞血管發(fā)育機制、血腦屏障穩(wěn)態(tài)調(diào)控、腦血管疾病靶點挖掘等各類科研需求
? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?
?
樂備實（上海優(yōu)寧維生物科技股份有限公司旗下全資子公司），是國內(nèi)專注于提供高質(zhì)量蛋白檢測以及組學分析服務的實驗服務專家，自2018年成立以來，樂備實不斷尋求突破，公司的服務技術(shù)平臺已擴展到單細胞測序、空間多組學、流式檢測、超敏電化學發(fā)光、Luminex多因子檢測、抗體芯片、PCR Array、ELISA、Elispot、PLA蛋白互作、多色免疫組化、DSP空間多組學等30多個，建立起了一套涵蓋基因、蛋白、細胞以及組織水平實驗的完整檢測體系。
?
我們可提供從樣本運輸、儲存管理、樣本制備、樣本檢測到檢測數(shù)據(jù)分析的全流程服務。憑借嚴格的實驗室管理流程、標準化實驗室操作、原始數(shù)據(jù)儲存體系以及實驗項目管理系統(tǒng)，已經(jīng)為超過3000家客戶單位提供服務，年檢測樣本超過100萬，受到了廣大客戶的信任與支持。
