做STING通路研究的同行可能都遇到過這個(gè)問題：現(xiàn)有的小分子激動(dòng)劑要么模擬cGAMP結(jié)合配體結(jié)合域（LBD），要么像C53那樣占據(jù)二聚體內(nèi)部的隱蔽口袋，但STING跨膜域（TMD）二聚體之間那道"縫合線"一直沒人碰過。NVS-STG2（CAS: 3030588-01-0）就是填補(bǔ)這個(gè)空白的化合物——它以"分子膠"的方式楔入相鄰STING二聚體TMD之間的空腔，把兩個(gè)二聚體"粘"在一起，驅(qū)動(dòng)高階寡聚化和下游免疫信號(hào)激活。這個(gè)機(jī)制跟cGAMP或C53完全不同，是STING上被發(fā)現(xiàn)的第三個(gè)結(jié)合位點(diǎn)。瀚香生物（BiochemPartner）現(xiàn)貨供應(yīng)該化合物（貨號(hào) BCP49774，純度≥98%，隨附NMR+LC-MS+HPLC三譜），為STING通路結(jié)構(gòu)生物學(xué)與機(jī)制研究提供工具分子支撐。
分子定義與發(fā)現(xiàn)歷程
STING（干擾素基因刺激因子，也叫TMEM173/MITA/MPYS/ERIS）是cGAS-STING天然免疫通路的核心樞紐。當(dāng)細(xì)胞質(zhì)中出現(xiàn)異常DNA時(shí)，cGAS酶將其識(shí)別并催化合成2'3'-cGAMP；cGAMP結(jié)合STING的LBD后引發(fā)180°旋轉(zhuǎn)構(gòu)象變化，STING從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)運(yùn)至高爾基體，寡聚化后招募TBK1激酶，磷酸化IRF3轉(zhuǎn)錄因子，啟動(dòng)I型干擾素和促炎細(xì)胞因子基因的轉(zhuǎn)錄[1][4]。這條通路在抗病毒天然免疫和細(xì)胞應(yīng)激信號(hào)傳導(dǎo)中處于關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。
但STING小分子工具開發(fā)一直有個(gè)痛點(diǎn)：已有的小分子激動(dòng)劑主要靶向LBD上的cGAMP結(jié)合口袋（如diABZI類），或者像C53那樣占據(jù)二聚體內(nèi)部的TMD隱蔽口袋。這兩個(gè)位點(diǎn)的化合物要么因?yàn)闃O性太強(qiáng)導(dǎo)致膜滲透性差，要么種屬選擇性不夠靈活。NVS-STG2開辟了第三條路。
NVS-STG2由諾華團(tuán)隊(duì)通過25萬化合物功能篩選發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過多輪優(yōu)化后于2024年發(fā)表于Nature Chemical Biology[1]。cryo-EM結(jié)構(gòu)揭示了它與cGAMP和C53完全不同的結(jié)合方式——它不進(jìn)入STING二聚體內(nèi)部，而是"蹲"在相鄰二聚體之間的TMD界面上，充當(dāng)分子膠。
體外AC??=5.2 μM，這一定量值可作為濃度設(shè)計(jì)的起點(diǎn)。需要特別注意的是，分子膠的效力不完全取決于傳統(tǒng)意義上的親和力——它通過增強(qiáng)蛋白-蛋白界面來起作用，一旦啟動(dòng)寡聚化，信號(hào)就會(huì)被級(jí)聯(lián)放大[2]。體外μM級(jí)數(shù)據(jù)不能簡(jiǎn)單等價(jià)于體內(nèi)等效濃度，所有結(jié)論需結(jié)合具體實(shí)驗(yàn)體系評(píng)估。
對(duì)于羧基這一關(guān)鍵基團(tuán)：結(jié)構(gòu)生物學(xué)和突變數(shù)據(jù)均證實(shí)其不可缺失[1]。修飾羧基大概率會(huì)喪失活性。如果需要改善溶解度或物理性質(zhì)，建議在二噁烷環(huán)或芐基位點(diǎn)上做文章，而非動(dòng)羧基。
STING激動(dòng)劑工具化合物對(duì)比
不同STING工具化合物在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中各有定位，以下對(duì)比表可供課題選型參考：
實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)建議：先用cGAMP確認(rèn)STING通路參與，再用NVS-STG2區(qū)分TMD界面分子膠路徑——兩者的組合使用可以拆分LBD路徑與TMD界面路徑的獨(dú)立貢獻(xiàn)。
科研應(yīng)用場(chǎng)景
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參考文獻(xiàn)
[1] Li J, Canham SM, Wu H, et al. Activation of human STING by a molecular glue-like compound. Nat Chem Biol. 2024;20(3):365-372.
[2] Bai X, Zhang X. Applications of cryo-EM in drug development for STING. Curr Opin Struct Biol. 2025;89:102940.
[3] Sulpizio A, et al. A new road to STING activation. Nat Chem Biol. 2023;19(10):1177-1178.
[4] Li J, Liu G, et al. Advances in the prerequisite and consequence of STING downstream signalosomes. MedComm. 2024;5(5):e573.
本文涉及的工具化合物僅供科研用途，不可用于人體或動(dòng)物體內(nèi)診斷、治療。瀚香生物（BiochemPartner）專注高品質(zhì)科研用化學(xué)與生化試劑供應(yīng)，覆蓋10000+現(xiàn)貨SKU，涵蓋基礎(chǔ)化學(xué)試劑、生物活性分子、醫(yī)藥中間體及信號(hào)通路相關(guān)小分子。同時(shí)提供從毫克到公斤級(jí)的小分子定制合成服務(wù)，由資深博士團(tuán)隊(duì)在雜環(huán)化學(xué)、手性合成及功能化片段構(gòu)建方向提供技術(shù)支撐。有相關(guān)需求的課題組可進(jìn)一步做技術(shù)評(píng)估，了解瀚香生物的最新產(chǎn)品動(dòng)態(tài)和定制合成能力。