一、基本信息

• CAS：2869954-34-5

• 研發(fā)代號(hào)：HRO761、WRN-IN-1

• 通用名：Romoverlib

• 分子式：C??H??ClF?N?O?，分子量 702.08

• 外觀：白色固體粉末（醫(yī)藥級(jí)）

• 溶解性：DMSO 可溶（100 mg/mL），水 / 乙醇不溶

• 純度：≥98%（臨床級(jí)≥99.95%）

二、核心作用（靶點(diǎn) + 機(jī)制 + 藥效）

1. 靶點(diǎn)與親和力

• 靶點(diǎn)：Werner 綜合征 RecQ DNA 解旋酶（WRN）

• 效力：IC??=0.1 μM（100 nM）（抑制 WRN ATP 酶活性）

• 選擇性：對(duì)其他 RecQ 家族（BLM、RECQL4）無明顯抑制

2. 作用機(jī)制（變構(gòu)抑制，合成致死）

1. 結(jié)合位點(diǎn)：WRN 解旋酶 D1/D2 結(jié)構(gòu)域界面，變構(gòu)鎖定 WRN 為無活性構(gòu)象，不阻斷 ATP 結(jié)合；

2. 功能阻斷：抑制 WRN 的 3′→5′解旋酶與外切酶活性，破壞 DNA 復(fù)制叉穩(wěn)定、阻斷 DNA 損傷修復(fù)；

3. 合成致死：僅在 **MSI-H（微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定）/dMMR（錯(cuò)配修復(fù)缺陷）** 腫瘤中引發(fā) DNA 損傷累積、染色體碎片化、p53 非依賴的癌細(xì)胞死亡；對(duì)正常細(xì)胞 / 微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）細(xì)胞幾乎無毒。

3. 核心用途（臨床與科研）

• 適應(yīng)癥：MSI-H/dMMR 實(shí)體瘤（結(jié)直腸癌、胃癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌等）；

• 研發(fā)階段：臨床 I/Ib 期（諾華，2024 啟動(dòng)），用于免疫治療耐藥的 MSI 腫瘤；

• 科研用途：WRN 靶點(diǎn)工具化合物，研究 DNA 修復(fù)、基因組穩(wěn)定性與腫瘤合成致死機(jī)制。

三、關(guān)鍵特性（差異化優(yōu)勢(shì)）

• 口服有效：生物利用度高，無需注射（對(duì)比 WRN siRNA / 單抗）；

• “變色龍” 藥代：高透膜、低親脂、低清除，臨床前物種 PK 優(yōu)異；

• 精準(zhǔn)殺傷：只殺 MSI 腫瘤，脫靶毒性極低，安全性窗口大。

四、化工 / 工業(yè)定位

• 非工業(yè)原料：高端抗癌 API / 臨床候選藥物 / 科研工具分子；

• 生產(chǎn)：復(fù)雜有機(jī)合成→手性純化→HPLC 精制→凍干；僅醫(yī)藥 CDMO（如諾華、藥明康德）可規(guī)?；a(chǎn)。