一、基本信息

• CAS：2432994?31?3

• 研發(fā)代號(hào)：KT?474、SAR444656、KYM?001

• 分子式：C??H??N?O?S?，分子量 669.77

• 外觀：白色粉末（凍干制劑）

• 劑型：口服片劑 / 膠囊

  

  KT-474

二、核心作用（靶點(diǎn) + 機(jī)制 + 藥效）

1. 靶點(diǎn)

• 靶點(diǎn)：IRAK4（白介素?1 受體相關(guān)激酶 4）

• 通路：TLR/IL?1R → Myddosome → IRAK4（先天免疫核心信號(hào)軸）

• 角色：IRAK4 兼具激酶活性 + 支架蛋白功能，驅(qū)動(dòng)炎癥因子風(fēng)暴Kymera Therapeutics, Inc.

2. 作用機(jī)制（PROTAC 降解，非單純抑制）

1. 雙功能分子：一端結(jié)合IRAK4，另一端結(jié)合 E3 連接酶CRBN；

2. 三元復(fù)合物：KT?474?CRBN?IRAK4，誘導(dǎo) IRAK4泛素化；

3. 蛋白酶體降解：IRAK4 被徹底清除（降解率≥90%），同時(shí)阻斷其激酶 + 支架雙重功能；

4. 下游阻斷：抑制 TLR/IL?1R 介導(dǎo)的NF?κB、MAPK活化，減少IL?1β、TNF?α、IL?6、IL?8等炎癥因子釋放。

3. 關(guān)鍵藥效

• 降解效力：血液中 IRAK4 平均降解率98%（50–200 mg QD）；

• 細(xì)胞活性：抑制 R848 誘導(dǎo)的 IL?8 釋放，IC??≈1 nM，優(yōu)于傳統(tǒng) IRAK4 激酶抑制劑；

• 體內(nèi)抗炎：銀屑病模型中顯著降低耳腫脹，療效媲美局部激素。

三、核心用途（臨床階段 + 適應(yīng)癥）

• 適應(yīng)癥：

• 化膿性汗腺炎（HS）：II 期（NCT06028230）Kymera Therapeutics, Inc.；

• 特應(yīng)性皮炎（AD）：II 期（NCT06058156）Kymera Therapeutics, Inc.；

• 潛在擴(kuò)展：銀屑病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、MYD88 突變淋巴瘤。

• 臨床階段：II 期（2026），口服每日一次，安全性良好Kymera Therapeutics, Inc.。

• 研發(fā)方：Kymera Therapeutics（原研）+ 賽諾菲（全球權(quán)益）Kymera Therapeutics, Inc.。

四、與傳統(tǒng) IRAK4 抑制劑的區(qū)別

• KT?474（PROTAC 降解）：徹底清除 IRAK4，阻斷激酶 + 支架功能，藥效更強(qiáng)、持久，耐藥風(fēng)險(xiǎn)低Kymera Therapeutics, Inc.；

• 傳統(tǒng)抑制劑（如 PF?06550833）：僅抑制激酶活性，支架功能保留，藥效有限（Imax≈51%），易耐藥。

五、化工 / 工業(yè)定位

• 高端醫(yī)藥 API / 臨床候選藥物，非工業(yè)原料；

• 生產(chǎn)：復(fù)雜有機(jī)合成→手性純化→HPLC 精制→制劑灌裝；由醫(yī)藥 CDMO 定制生產(chǎn)。