1. CAS 號(hào)：2383086-06-2

2. 研發(fā)代號(hào)：BGB-11417

3. 通用名：Sonrotoclax（索羅妥克拉 / 索托克拉）

4. 上市商品名：Beqalzi（2026 年 5 月 FDA 獲批）

5. 分子式：\(\boldsymbol{C_{49}H_{59}N_7O_7S}\)

6. 分子量：890.11

7. 手性中心：僅吡咯烷環(huán) C2（2S），立體構(gòu)型決定藥效；環(huán)己烷為反式 trans-(1R,4R) 相對(duì)構(gòu)型

三、分子片段拆解

1. 母核：2 - 雜芳氧基苯甲酰胺

• 苯環(huán) 2 位：1H - 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 - 5 - 氧基（Bcl-2 核心結(jié)合雜環(huán)）

• 苯環(huán) 4 位：7 - 氮雜螺 [3.5] 壬烷剛性螺環(huán)，改善口服吸收與代謝穩(wěn)定性

2. 螺環(huán)側(cè)鏈

   螺環(huán)氮連接 (2S)-2-(2 - 異丙基苯基) 吡咯烷基；鄰異丙苯基填充蛋白疏水口袋，對(duì)抗維奈克拉耐藥突變（G101V）

3. 左端磺酰胺藥效頭

   3 - 硝基 - 4-[(反 - 4 - 羥基 - 4 - 甲基環(huán)己基) 甲氨基] 苯磺?；?/p>

• 叔羥基提升水溶性、降低血漿蛋白結(jié)合；硝基調(diào)控氫鍵作用強(qiáng)度

• 磺酰胺鍵連接苯甲酰胺，構(gòu)成分子關(guān)鍵鉸鏈區(qū)

四、理化性質(zhì)

1. 外觀：類(lèi)白色至淺黃固體粉末

2. 溶解性

• 易溶：DMSO、DMF、二氯甲烷、THF

• 微溶：甲醇、乙醇、乙酸乙酯

• 幾乎不溶于水、正己烷、MTBE

3. 穩(wěn)定性

• 干燥避光 2–8℃氮?dú)饷芊忾L(zhǎng)期保存；

• 強(qiáng)酸易水解磺酰胺，強(qiáng)堿會(huì)發(fā)生硝基還原、吡咯烷差向異構(gòu)；

4. 光學(xué)純度質(zhì)控：SFC 手性檢測(cè) ee≥99.5%，R - 吡咯烷異構(gòu)體為無(wú)效雜質(zhì)

五、藥理與臨床定位

1. 靶點(diǎn)：高選擇性 Bcl-2 抑制劑，對(duì)野生型及 G101V 突變 Bcl-2 強(qiáng)效抑制，對(duì) Bcl-xL/Mcl-1 選擇性高，無(wú)明顯血小板毒性（區(qū)別于雙靶點(diǎn)抑制劑）

2. 作用機(jī)制：競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合 Bcl-2 BH3 溝槽，解除線粒體凋亡抑制，誘導(dǎo)淋巴瘤細(xì)胞程序性死亡

3. 獲批適應(yīng)癥（FDA 2026）

   復(fù)發(fā) / 難治性套細(xì)胞淋巴瘤（MCL），既往至少 2 線治療（含 BTK 抑制劑失?。?/p>

4. 在研適應(yīng)癥：急性髓系白血病、華氏巨球蛋白血癥、多發(fā)性骨髓瘤

5. 對(duì)比維奈克拉 (Venetoclax)

• 對(duì) Bcl-2 G101V 耐藥突變活性大幅提升；

• 體內(nèi)半衰期更短，無(wú)藥物蓄積，降低腫瘤溶解綜合征風(fēng)險(xiǎn)；

• 口服生物利用度更高，給藥窗口更寬

六、合成工藝分段（四大拼接片段）

1. 片段 A：2-(1H - 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 - 5 - 氧基)-4-(7 - 氮雜螺 [3.5] 壬 - 7 - 基) 苯甲酸

2. 片段 B：(2S)-2-(2 - 異丙基苯基) 吡咯烷，與 A 發(fā)生螺環(huán) N - 烷基化

3. 片段 C：4-[[反 - 4 - 羥基 - 4 - 甲基環(huán)己基] 甲氨基]-3 - 硝基苯磺酰氯

4. 終步縮合：羧酸活化后與芳磺酰胺低溫偶聯(lián)，重結(jié)晶 / HPLC 精制得到 Sonrotoclax 游離堿

七、檢測(cè)與儲(chǔ)存規(guī)范

1. 質(zhì)控指標(biāo)：

• 含量：C18 反相 HPLC ≥99.0%

• 手性純度：手性 SFC ee≥99.5%

• 單一最大雜質(zhì)≤0.1%，總雜≤0.5%

2. 儲(chǔ)存：密封充氮、2–8℃避光防潮，遠(yuǎn)離強(qiáng)酸、還原劑；

3. 操作防護(hù)：含硝基芳烴粉塵，全程通風(fēng)櫥，佩戴丁腈手套、護(hù)目鏡。