一、基礎(chǔ)化學(xué)標(biāo)識(shí)

• CAS 號(hào)：1187594-09-7

• 商品名：艾樂(lè)明 Olumiant

• 研發(fā)代號(hào)：INCB028050、LY3009104

• IUPAC 化學(xué)名：2-[1-(乙磺?；?-3-(4-(7H - 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 - 4 - 基)-1H - 吡唑 - 1 - 基) 氮雜環(huán)丁 - 3 - 基] 乙腈

• 分子式：C16H17N7O2S

• 分子量：371.42

• EINECS：691-421-4

• 二、理化性質(zhì)

• • 外觀：白色至類(lèi)白色結(jié)晶粉末

  • 溶解特性

  • 熱水微溶，水中略溶；乙醇、丙酮幾乎不溶

  • 堿性水溶液易溶（游離腈型弱酸性）；易溶于 DMF、DMSO、乙腈

  • 穩(wěn)定性：常溫密封干燥保存，避光；避免強(qiáng)氧化劑、濃強(qiáng)酸；氰基在高溫強(qiáng)堿下易水解為酰胺雜質(zhì)

  • 晶型：藥用無(wú)鹽游離堿晶型，無(wú)藥用鹽；工業(yè)可制備草酸鹽用于精制提純

• 三、藥理機(jī)制（JAK 選擇性抑制劑）

• 選擇性可逆抑制 JAK1/JAK2，弱抑制 TYK2，極少作用 JAK3：

• • 阻斷 JAK-STAT 炎癥信號(hào)通路，抑制 IL-6、IL-23、IFN、GM-CSF 等促炎細(xì)胞因子釋放；

  • 抑制免疫細(xì)胞過(guò)度活化，降低自身免疫炎癥；

  • 對(duì) JAK2 輕度抑制會(huì)輕度影響造血，臨床可見(jiàn)輕度貧血不良反應(yīng)。

• 四、臨床適應(yīng)癥（國(guó)內(nèi) + 全球獲批）

• • 類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA，國(guó)內(nèi) 2019 獲批）

    成人中重度活動(dòng)性 RA，傳統(tǒng)抗風(fēng)濕藥療效差 / 不耐受；可單藥或聯(lián)合甲氨蝶呤，片劑規(guī)格 2mg、4mg，國(guó)內(nèi)主流 2mg 每日一次。

  • 成人重度特應(yīng)性皮炎（AD）

    中重度濕疹，外用治療無(wú)效者口服。

  • 成人重度斑禿（國(guó)內(nèi) 2023 獲批）

    國(guó)內(nèi)首個(gè)系統(tǒng)性治療重度斑禿口服 JAK 抑制劑。

  • 拓展研究：系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病關(guān)節(jié)炎、新冠抗炎輔助治療。

• 五、核心不良反應(yīng)與黑框警告

• 1. 嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)（說(shuō)明書(shū)黑框）

• • 嚴(yán)重感染：結(jié)核、真菌、細(xì)菌機(jī)會(huì)性感染，用藥前篩查結(jié)核；

  • 血栓風(fēng)險(xiǎn)：深靜脈血栓、肺栓塞，高齡 / 肥胖 / 血栓病史慎用；

  • 惡性腫瘤：淋巴瘤、實(shí)體瘤風(fēng)險(xiǎn)輕度升高；

  • 心血管事件：高血脂、心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)小幅上升。

• 2. 常見(jiàn)輕中度副作用

• 頭痛、惡心、腹瀉、上呼吸道感染、血紅蛋白輕度下降、血肌酐升高、低密度脂蛋白上升。

• 路線 1（原研禮來(lái) / Incyte 經(jīng)典路線，嘧啶先耦合吡唑）

• • 4 - 氯 - 7H - 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 → 7 位 SEM 保護(hù)；

  • 與 4 - 吡唑硼酸 Suzuki 偶聯(lián)，得到嘧啶 - 吡唑中間體；

  • 與乙磺酰氮雜環(huán)丁烷氰基片段縮合；

  • 脫 SEM 保護(hù)，精制得巴瑞克替尼 API。

• 路線 2（國(guó)內(nèi)量產(chǎn)簡(jiǎn)化路線，吡唑先連氮雜環(huán)丁烷）

• • 3-(氰甲基)-1 - 乙磺酰氮雜環(huán)丁烷與 4 - 溴吡唑偶聯(lián)；

  • 再與 4 - 氯吡咯并嘧啶親核取代；

  • 一步脫保護(hù)，總步驟更少，適合工業(yè)化放大。

• 關(guān)鍵中間體（工藝核心）

• • 4-(1H - 吡唑 - 4 - 基)-7H - 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶（CAS 952518-97-7，核心母核中間體）

  • 1-(乙基磺?；?-3-(4 - 吡唑)-3 - 氰甲基氮雜環(huán)丁烷

• 七、主要工藝雜質(zhì)對(duì)照品（藥典質(zhì)控重點(diǎn)）

• • 酰胺雜質(zhì)（2271228-51-2）：氰基水解產(chǎn)物，主要降解雜質(zhì)；

  • 羥甲基雜質(zhì)（1187595-89-6）：嘧啶 7 位羥基甲基化雜質(zhì)；

  • 二聚雜質(zhì)、內(nèi)酯雜質(zhì)、脫乙磺?；s質(zhì)、起始原料殘留嘧啶氯代物。

• 八、制劑與給藥

• • 片劑規(guī)格：2mg、4mg；每日口服 1 次，可空腹 / 隨餐；

  • 腎功能不全需減量；肝功能重度損傷禁用；孕婦、哺乳期不推薦使用。