一、基礎(chǔ)化學(xué)標(biāo)識(shí)

• CAS 號(hào)：936563-96-1

• 研發(fā)代號(hào)：PCI-32765

• 商品名：億珂 Imbruvica

• IUPAC 全稱：1-[(3R)-3-[4 - 氨基 - 3-(4 - 苯氧基苯基)-1H - 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 - 1 - 基] 哌啶 - 1 - 基] 丙 - 2 - 烯 - 1 - 酮

• 分子式：C25H24N6O2

• 分子量：440.50

• InChIKey：NIXYQEIYUZANSU-ZCFIWIBFSA-N

二、理化性質(zhì)

1. 外觀：白色至類白色結(jié)晶粉末

2. 熔點(diǎn)：153–158 ℃

3. 溶解性能

• 易溶：DMSO；可溶：甲醇、二氯甲烷；幾乎不溶于水

• pH 依賴性溶解度：酸性環(huán)境微溶，中性 / 堿性水中難溶

4. 穩(wěn)定性要點(diǎn)

• 分子含丙烯?；p鍵，易發(fā)生邁克爾加成、水解；避光密封常溫保存，長(zhǎng)期建議 2–8℃冷藏

• 遇強(qiáng)堿、高溫易降解生成丙酸酰胺飽和雜質(zhì)；避免氧化劑

5. 手性：哌啶環(huán) 3 位單一 R 手性中心，藥用僅 R 構(gòu)型，S 型為工藝手性雜質(zhì)

三、藥理機(jī)制（不可逆 BTK 共價(jià)抑制劑）

1. 靶點(diǎn)：布魯頓酪氨酸激酶（BTK），共價(jià)結(jié)合 BTK 蛋白 Cys481 巰基，不可逆阻斷酶活性，IC??=0.5 nM

2. 通路作用：抑制 B 細(xì)胞受體（BCR）信號(hào)、趨化因子受體，阻斷惡性 B 細(xì)胞增殖、遷移、存活

3. 適用細(xì)胞腫瘤：所有 BTK 依賴 B 細(xì)胞血液腫瘤，區(qū)別于二代 BTK（澤布替尼、阿卡替尼）選擇性略弱，覆蓋多靶點(diǎn)（ITK、EGFR 等）

四、臨床適應(yīng)癥（國(guó)內(nèi) + 全球獲批）

1. 套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）：既往至少接受 1 線治療成人

2. 慢性淋巴細(xì)胞白血病 / 小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（CLL/SLL），含 17p 缺失患者

3. 華氏巨球蛋白血癥（WM）

4. 慢性移植物抗宿主病（cGVHD）≥1 歲兒童及成人

標(biāo)準(zhǔn)給藥劑量

• 膠囊 140mg / 粒；片劑 140/280/420/560mg

• CLL/WM：420mg（3 粒）每日 1 次口服；MCL：560mg 每日 1 次

• 隨餐 / 空腹均可，整片 / 整粒吞服，不可掰開(kāi)

五、不良反應(yīng)與安全警示

常見(jiàn)輕中度

重點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)

1. 出血風(fēng)險(xiǎn)：血小板功能抑制，易瘀斑、消化道出血，手術(shù)前需停藥；避免聯(lián)用抗凝藥

2. 房顫：老年、心臟病患者高發(fā)，定期監(jiān)測(cè)心電圖

3. 感染風(fēng)險(xiǎn)：肺炎、真菌、病毒感染，用藥期間警惕發(fā)熱

4. 胚胎毒性：孕期禁用，育齡男女嚴(yán)格避孕

六、工業(yè)合成主流工藝（三段拼接）

核心三大片段

1. 母核：3-(4 - 苯氧基苯基)-1H - 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 - 4 - 胺（起始雜環(huán)原料）

2. 手性片段：(R)-3 - 氨基哌啶二鹽酸鹽，拆分得到單一 R 構(gòu)型哌啶

3. 封端試劑：丙烯酰氯（末端雙鍵來(lái)源，質(zhì)控關(guān)鍵易降解）

合成流程

1. 吡唑嘧啶母核與 (R)-3 - 氨基哌啶親核取代，構(gòu)建哌啶環(huán)骨架；

2. 低溫下與丙烯酰氯?；?，引入丙烯酰胺活性雙鍵；

3. 乙醇 / 異丙醇重結(jié)晶精制，得到藥用 API。

關(guān)鍵工藝雜質(zhì)（質(zhì)控重點(diǎn)）

1. 飽和酰胺雜質(zhì)：丙烯雙鍵加氫降解產(chǎn)物（最主要降解雜質(zhì)）

2. S - 手性異構(gòu)體：(S)- 依魯替尼，手性拆分控制≤0.1%

3. 脫丙烯酰基氨基哌啶母核雜質(zhì)

4. 雙?；s質(zhì)、氯丙?；s質(zhì)（丙烯酰氯水解副反應(yīng)）

5. 殘留 4 - 苯氧基苯基吡唑嘧啶起始原料