一、基礎(chǔ)化學(xué)信息

1. CAS 號：169869-90-3（無水甲磺酸鹽）；二水合物 CAS：197720-53-9

2. 標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)名

   (1S,9S)-1 - 氨基 - 9 - 乙基 - 5 - 氟 - 9 - 羥基 - 4 - 甲基 - 2,3,9,10,13,15 - 六氫 - 1H,12H - 苯并 [de] 吡喃并 [3',4':6,7] 氮茚并 [1,2-b] 喹啉 - 10,13 - 二酮 甲磺酸鹽

3. 分子式：\(\boldsymbol{C_{24}H_{22}FN_3O_4·CH_3SO_3H = C_{25}H_{26}FN_3O_7S}\)

4. 分子量：531.56

5. 游離堿（依喜替康）CAS：171335-80-1，分子量 435.45

二、結(jié)構(gòu)特征（喜樹堿類全新修飾骨架）

1. D 環(huán)引入1 位手性伯氨基（1S 構(gòu)型），是藥效核心；

2. 苯環(huán)：5-F、4 - 甲基雙取代，提升細(xì)胞毒性；

3. E 環(huán)內(nèi)酯保留20 (S)- 羥基手性中心，維持拓?fù)洚悩?gòu)酶結(jié)合能力；

4. 成甲磺酸鹽：提升水溶性，便于制劑與 ADC 毒素投料；

5. 無側(cè)鏈前藥結(jié)構(gòu)，無需體內(nèi)羧酸酯酶激活，直接起效。

三、理化性質(zhì)

1. 外觀：淺黃至黃綠色結(jié)晶粉末，具吸濕性

2. 溶解性

• 易溶：DMSO、DMF、甲醇；

• 微溶：乙醇；幾乎不溶于水、烷烴、乙醚；

3. 穩(wěn)定性

• 對光敏感，高溫易內(nèi)酯開環(huán)失效；

• 堿性條件快速水解內(nèi)酯環(huán)；酸性環(huán)境相對穩(wěn)定；

4. 儲存條件：4℃避光、氮氣密封防潮；長期保存 - 20℃

四、作用機(jī)制

1. 可逆結(jié)合 Topo I-DNA 復(fù)合物，阻斷 DNA 解旋、復(fù)制與修復(fù)；

2. 誘導(dǎo) DNA 單鏈斷裂累積，腫瘤細(xì)胞 S 期阻滯、凋亡；

3. IC??≈2.2 μM，細(xì)胞毒性顯著強(qiáng)于伊立替康；對伊立替康耐藥腫瘤仍有效；

4. 可透過血腦屏障，腦組織分布濃度高。

五、核心應(yīng)用（兩大方向）

1. 小分子抗腫瘤候選藥

2. ADC 抗體藥物偶聯(lián)物毒素（最主流用途）

• 優(yōu)勢：無需代謝活化、細(xì)胞毒性強(qiáng)、耐藥發(fā)生率低、旁觀者效應(yīng)顯著；

• 代表藥物：德曲妥珠單抗（DS-8201）同源毒素骨架，多款國產(chǎn) ADC 管線核心 payload。

六、合成關(guān)鍵工藝

1. 手性構(gòu)建核心：控制 1S - 氨基、9S - 羥基兩個關(guān)鍵手性中心，ee≥99.5%；

2. 成鹽工藝：游離依喜替康堿與甲磺酸在甲醇 / 甲苯體系回流結(jié)晶，高純度分離甲磺酸鹽；

3. 精制：甲醇 - 乙醇重結(jié)晶，去除內(nèi)酯開環(huán)雜質(zhì)、消旋手性雜質(zhì)、氟取代異構(gòu)體。

七、質(zhì)控關(guān)鍵指標(biāo)

1. 化學(xué)純度：HPLC≥98.0%，單一雜質(zhì)≤0.1%；

2. 手性純度：兩個手性中心非對映異構(gòu)體總量≤0.1%；

3. 有關(guān)物質(zhì)：內(nèi)酯開環(huán)降解物、脫氟雜質(zhì)、脫乙基雜質(zhì)嚴(yán)格限控；

4. 水分：無水物≤0.3%；二水合物水分理論 6.37%。

八、安全說明

1. GHS 危險品類：細(xì)胞毒性、致癌風(fēng)險警示；

2. 操作全程通風(fēng)櫥，佩戴全套防護(hù)；避免皮膚直接接觸、吸入粉塵；

3. 廢液單獨收集，按細(xì)胞毒性危廢處置。