一、基礎(chǔ)化學(xué)標(biāo)識

1. CAS 號：74901-69-2

2. 標(biāo)準(zhǔn)英文名：2,4-Dichloro-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidine

3. 分子式：\(\boldsymbol{C_6H_4Cl_2N_2S}\)

4. 分子量：207.08

5. SMILES（可直接復(fù)制 ChemDraw/KingDraw 繪圖）

   Clc1nc(Cl)c2c(n1)CCS2

二、分子結(jié)構(gòu)拆解

1. 稠雜環(huán)母核：6,7 - 二氫噻吩并 [3,2-d] 嘧啶

   噻吩環(huán)被還原為飽和五元硫環(huán)（6,7 - 二氫，無雙鍵），與嘧啶環(huán)稠合；無手性碳，不存在立體異構(gòu)體。

2. 雙活性離去位點(diǎn)

• 嘧啶4 位 Cl：活性更高，優(yōu)先與伯胺發(fā)生 SNAr 芳香取代；

• 嘧啶2 位 Cl：活性偏低，第二步再進(jìn)行取代反應(yīng)；

  雙氯分步取代是合成那米司特的核心反應(yīng)邏輯。

3. 官能團(tuán)：飽和噻吩環(huán)、嘧啶環(huán)、兩個芳氯雜原子。

三、理化性質(zhì)

1. 外觀：白色至類白色結(jié)晶粉末

2. 溶解性能

• 易溶：1,4 - 二氧六環(huán)、DMA、DMF、熱二氯甲烷、熱乙醇；

• 可溶：乙酸乙酯、甲苯；

• 難溶：水、正己烷、石油醚、冷醇。

3. 物理常數(shù)

• 密度：1.613 g/cm3

• 沸點(diǎn)：329.4 ℃（760mmHg）

• 閃點(diǎn)：153.0 ℃

4. 穩(wěn)定性

• 常溫干燥避光可短期存放，長期建議 2–8℃密封冷藏；

• 遇強(qiáng)堿、高溫易水解脫氯，生成二醇雜質(zhì)；

• 無明顯光敏性，隔絕水汽儲存。

5. 工業(yè)純度標(biāo)準(zhǔn)：HPLC≥98.5%

四、核心工藝用途（那米司特全合成起始母核）

1. 本品 4 位 Cl 與1 - 氨基環(huán)丁基甲醇鹽酸鹽發(fā)生選擇性 SNAr，只取代 4 位氯，得到單氯氨基中間體；

2. 不對稱氧化硫原子，引入 R 構(gòu)型手性亞砜，得到中間體 (R)-2 - 氯 - 4-[[1-(羥甲基) 環(huán)丁基] 氨基]-6,7 - 二氫噻吩并 [3,2-d] 嘧啶 - 5 - 氧化物；

3. 該中間體 2 位 Cl 再與5 - 氯 - 2-(哌啶 - 4 - 基) 嘧啶鹽酸鹽縮合，最終生成 API 那米司特。

五、工業(yè)化合成路線

原料：6,7 - 二氫噻吩并 [3,2-d] 嘧啶 - 2,4 - 二酮

1. 氯代反應(yīng)：三氯氧磷 (\(\ce{POCl3}\)) 為氯化試劑，1,4 - 二氧六環(huán)作溶劑、三乙胺催化回流；

2. 冰水淬滅、堿中和，析出粗品；

3. 乙醇 / 乙酸乙酯重結(jié)晶提純，得到高純度雙氯產(chǎn)物。

六、質(zhì)控指標(biāo)（醫(yī)藥中間體級）

1. 含量：反相 C18 HPLC ≥98.5%

2. 關(guān)鍵雜質(zhì)：單氯單羥基、2,4 - 二醇原料單雜≤0.10%，總雜≤0.8%

3. 結(jié)構(gòu)確證：1H-NMR、13C-NMR、ESI-HRMS

4. 水分≤0.3%，重金屬≤10 ppm

七、儲存與操作安全

1. 儲存：密封 2–8℃冷藏，避光干燥，遠(yuǎn)離強(qiáng)堿、高溫、水源；

2. 操作防護(hù)：含鹵雜環(huán)粉塵，刺激呼吸道與皮膚，全程通風(fēng)櫥，佩戴丁腈手套、護(hù)目鏡；

3. 廢液處理：含硫、含氯有機(jī)廢液單獨(dú)分類收集，禁止直排。

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