一、基礎化學標識

1. CAS 號：1423719-36-1

2. 標準英文名

   (R)-2-Chloro-4-[[1-(hydroxymethyl)cyclobutyl]amino]-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidine 5-Oxide

3. 分子式：\(\boldsymbol{C_{11}H_{14}ClN_3O_2S}\)

4. 分子量：287.76

5. 手性特征：硫原子為R 構型手性亞砜中心，是那米司特（Nerandomilast, BI 1015550）唯一手性源；S 型對映體無藥效活性，為關鍵立體雜質(zhì)

6. SMILES（可直接導入 ChemDraw/KingDraw 繪圖）

   O=S1CCc2nc(Cl)nc(NC3(CO)CCC3)c21

二、分子結(jié)構分段拆解

1. 核心稠雜環(huán)：6,7 - 二氫噻吩并 [3,2-d] 嘧啶 - 5 - 氧化物

• 硫原子氧化為亞砜（S=O），形成 R 手性中心，是 PDE4B 結(jié)合必需基團；

• 嘧啶 C2 位連 Cl（SNAr 離去基團，下一步與 5 - 氯 - 2-(哌啶 - 4 - 基) 嘧啶鹽酸鹽發(fā)生芳香親核取代）；

• 嘧啶 C4 位仲胺連接環(huán)丁烷側(cè)鏈。

2. 側(cè)鏈：1-(羥甲基) 環(huán)丁基氨基

   四元環(huán)叔碳連接\(-NH-\)與\(-CH_2OH\)，羥甲基保留至成品 API，參與蛋白氫鍵結(jié)合；無額外手性碳。

3. 核心官能團：手性亞砜、芳氯、噻吩并嘧啶稠雜環(huán)、環(huán)丁烷、伯羥基、芳仲胺

三、理化性質(zhì)

1. 外觀：白色至類白色結(jié)晶粉末

2. 溶解性

• 易溶：DMSO、DMF、甲醇、二氯甲烷；

• 可溶：乙酸乙酯、異丙醇；

• 微溶：MTBE；幾乎不溶于水、正己烷。

3. 穩(wěn)定性

• 常溫避光短期穩(wěn)定，長期儲存2–8℃密封充氮；嚴禁高溫（＞70℃），高溫會導致亞砜手性消旋、脫氯雜質(zhì)激增；

• 強堿條件易水解羥基、開環(huán)；強酸環(huán)境手性相對穩(wěn)定；

• 輕度光敏，長期光照發(fā)黃。

4. 熔點：162–168℃（伴隨輕微分解）

5. 光學純度質(zhì)控：手性 SFC ee≥99.5%，S 對映體≤0.10%

四、工藝定位（那米司特 Nerandomilast 核心中間體）

1. 嘧啶 2 位 Cl 與5 - 氯 - 2-(哌啶 - 4 - 基) 嘧啶鹽酸鹽發(fā)生 SNAr 取代；

2. 直接生成終產(chǎn)物那米司特完整分子；

3. 整條路線手性中心在此步引入，后續(xù)步驟無消旋風險，是工藝控雜關鍵節(jié)點。

五、簡易合成路線

1. 原料：2,4 - 二氯 - 6,7 - 二氫噻吩并 [3,2-d] 嘧啶

2. 單取代縮合：與 1 - 氨基環(huán)丁基甲醇發(fā)生 SNAr，選擇性取代 4 位氯；

3. 不對稱氧化：手性氧化劑選擇性氧化硫原子，生成 R 構型亞砜；

4. 重結(jié)晶精制，去除 S 對映體、雙取代脫氯雜質(zhì)。

六、質(zhì)控指標（醫(yī)藥中間體級）

1. 含量：反相 C18 HPLC ≥98.5%

2. 立體雜質(zhì)：S 型對映體 ≤0.10%，單未知雜質(zhì) ≤0.10%，總雜 ≤0.8%

3. 結(jié)構確證：1H-NMR、13C-NMR、高分辨 HRMS、手性 SFC、旋光檢測

4. 水分≤0.3%，重金屬≤10 ppm，氯化物殘留合格

七、儲存與操作安全

1. 儲存：密封避光 2–8℃冷藏，隔絕高溫、強堿、強光；

2. 操作：含氯雜環(huán) + 亞砜固體粉塵，通風櫥操作，佩戴丁腈手套、護目鏡；

3. 廢液：含硫含鹵有機廢液單獨分類收集處理。