1. CAS 號：1402666-88-9

2. 標準英文名：5-Chloro-2-(piperidin-4-yl)pyrimidine hydrochloride

3. 分子式：\(\boldsymbol{C_9H_{13}Cl_2N_3}\)

4. 分子量：234.13

5. SMILES（可直接導入 ChemDraw/KingDraw）

   Cl.Clc1cnc(C2CCNCC2)nc1

6. InChIKey：JCZGAYXHGSPADO-UHFFFAOYSA-N

二、分子結(jié)構(gòu)拆解

1. 雜環(huán)母核：5 - 氯嘧啶

   嘧啶 2 位與哌啶 4 位碳直接相連；5 位氯為SNAr 芳香親核取代離去基團，是合成 API 的關(guān)鍵反應(yīng)位點。

2. 六元脂環(huán)：4 - 取代哌啶

   哌啶環(huán) N 為仲胺，與 HCl1:1 成鹽酸鹽，水溶性提升、穩(wěn)定性遠優(yōu)于游離堿；無手性碳，無立體異構(gòu)體雜質(zhì)。

3. 核心官能團：芳氯、嘧啶雜環(huán)、哌啶仲胺、鹽酸鹽離子鍵。

三、理化性質(zhì)

1. 外觀：白色至類白色結(jié)晶粉末

2. 溶解性

• 易溶：甲醇、乙醇、水、DMSO、DMF；

• 可溶：二氯甲烷、THF；

• 微溶：乙酸乙酯；難溶于 MTBE、烷烴。

1. 穩(wěn)定性

• 常溫干燥避光穩(wěn)定，長期儲存建議密封 2–8℃；

• 遇強堿會游離出哌啶游離堿；高溫下嘧啶環(huán)氯易水解脫氯生成雜質(zhì)；

• 無光敏性，但長期強光會輕微發(fā)黃。

1. 純度工業(yè)規(guī)格：HPLC≥98.0%，單雜≤0.10%

四、核心用途（那米司特 / Nerandomilast 專用關(guān)鍵中間體）

1. 嘧啶 5 位 Cl 與噻吩并嘧啶母核發(fā)生SNAr 芳香取代，接入哌啶側(cè)鏈；

2. 完成那米司特分子中 4-(5 - 氯嘧啶 - 2 - 基) 哌啶藥效片段構(gòu)建；

3. 用于公斤級原料藥放大、工藝優(yōu)化、雜質(zhì)對照品制備。

五、簡易合成路線

路線 1（工業(yè)主流）

1. 原料：2 - 氯 - 5 - 氯嘧啶、4-Boc - 哌啶

2. SNAr 縮合：DIPEA 縛酸劑，DMA 加熱反應(yīng)，得到 Boc 保護中間體；

3. 脫 Boc：TFA 二氯甲烷脫叔丁氧羰基；

4. 成鹽：異丙醇氯化氫溶液析出目標鹽酸鹽，重結(jié)晶精制。

六、質(zhì)控指標（醫(yī)藥中間體級）

1. 含量：反相 C18 HPLC ≥98.0%

2. 關(guān)鍵雜質(zhì)：脫氯嘧啶、Boc 殘留原料單雜≤0.10%，總雜≤0.8%

3. 結(jié)構(gòu)確證：1H-NMR、13C-NMR、ESI-HRMS

4. 水分≤0.3%，重金屬≤10 ppm

七、儲存與操作安全

1. 儲存條件：常溫密封干燥避光，隔絕水汽、強堿、高溫；長期冷藏 2–8℃

2. 操作防護：含鹵雜環(huán)固體粉塵，通風櫥操作，佩戴丁腈手套、護目鏡；

3. 廢液處理：含氯芳香廢液單獨分類收集，禁止直接排放。

上下游物料鏈路

• 上游原料：2,5 - 二氯嘧啶、N-Boc-4 - 哌啶

• 下游產(chǎn)物：那米司特（Nerandomilast，IPF 抗纖維化口服 API）