1. CAS 號：74892-82-3

2. 英文全稱：Ethyl (2R,4R)-4-methylpiperidine-2-carboxylate

3. 別名：反式 - 4 - 甲基 - 2 - 哌啶甲酸乙酯、阿加曲班核心手性中間體

4. 分子式：C9H17NO2

5. 分子量：171.24

6. InChIKey：GHBNOCBWSUHAAA-HTQZYQBOSA-N

二、立體結(jié)構(gòu)說明

• C2：手性碳，連接乙酯基 \(\ce{-COOCH2CH3}\)、環(huán) NH；

• C4：手性碳，連接甲基 \(\ce{-CH3}\)；

• 環(huán)上仲胺 \(\ce{-NH}-\) 為堿性位點，可成鹽、N 保護衍生。

三、理化性質(zhì)

1. 外觀：無色至淡黃色透明液體

2. 密度：0.969 g/cm3

3. 沸點：226.1 ℃（760 mmHg）

4. 閃點：90.5 ℃

5. 溶解性：溶于二氯甲烷、乙醇、THF、甲苯；微溶于水；不溶于石油醚

6. 穩(wěn)定性：常溫密封穩(wěn)定；遇強酸乙酯易水解；易與氧化劑反應(yīng)；需 2–8℃避光保存

四、核心用途：阿加曲班關(guān)鍵手性中間體

1. 乙酯水解得到 (2R,4R)-4 - 甲基 - 2 - 哌啶甲酸；

2. 與芳香磺酰片段縮合，構(gòu)建阿加曲班母核；

3. 其余立體異構(gòu)體（2S,4R / 2R,4S）均為阿加曲班工藝雜質(zhì)，本品為目標(biāo)活性構(gòu)型。

五、主流合成路線（工業(yè)化）

1. 起始原料：4 - 甲基環(huán)己酮 → 環(huán)己酮肟；

2. Beckmann 重排擴環(huán)生成七元內(nèi)酰胺；

3. 溴代、Favorski 縮環(huán)重排得到消旋反式 4 - 甲基 - 2 - 哌啶甲酸乙酯；

4. L-(+)- 酒石酸手性拆分，結(jié)晶析出 (2R,4R) 單一構(gòu)型產(chǎn)品，ee≥99%。

六、關(guān)鍵化學(xué)反應(yīng)位點

1. 乙酯基：堿水解得到羧酸；還原（LiAlH?）生成羥甲基；胺解制備酰胺；

2. 環(huán)仲胺 NH：可 Boc/Cbz/ 芐基保護、烷基化、磺?；?；

3. 手性中心：堿性高溫易發(fā)生差向異構(gòu)，反應(yīng)需控溫避免消旋。

七、質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)

• 化學(xué)純度：≥98.0% / 99.0%

• 手性 ee 值：≥99.0%

• 單一立體異構(gòu)體雜質(zhì)≤0.1%

• 水分≤0.1%