碳鏈骨架（4 碳丁硫代酰胺母核）

1. C1：硫代酰胺基團 \(\ce{-C(=S)NH2}\)（區(qū)別于上一款丁腈，氰基轉(zhuǎn)化為硫代酰胺）

2. C2：手性碳，構(gòu)型R；取代基：\(\ce{-C(=S)NH2、-CH3、-H、C3}\)

3. C3：手性碳，構(gòu)型R；取代基：\(\ce{-C2、-OH、2,5-二氟苯基、-CH2-三唑}\)

4. C4：亞甲基連接 1,2,4 - 三唑 N1 位

特征官能團

• 雙連續(xù)手性中心：(2R,3R) 順式構(gòu)型，為艾沙康唑?qū)偎幮?gòu)型

• 2,5 - 二氟苯基（提升脂溶性、抗真菌靶點結(jié)合力）

• 叔羥基（C3 位，易脫水消除，工藝關(guān)鍵控制點）

• 1,2,4 - 三唑環(huán)（唑類抗真菌核心藥效母核）

• 硫代酰胺 \(\ce{-C(=S)NH2}\)（后續(xù)環(huán)合生成艾沙康唑噻唑環(huán)的關(guān)鍵反應位點）

三、理化性質(zhì)（預測 / 實測）

1. 外觀：白色至類白色結(jié)晶固體

2. 密度：1.43±0.1 g/cm3

3. 脂水分配 LogP：2.07，脂溶性良好

4. 水溶性：極微溶（0.17 g/L，25℃）；易溶于 DCM、EA、甲醇、THF、DMF；不溶于正己烷、水

5. 極性表面積 TPSA：109.05 ?2，含羥基、硫代酰胺、三唑多重氫鍵供受體

6. 酸堿特性

• 羥基：弱酸性；硫代酰胺 NH?弱堿性；三唑環(huán)氮弱堿性

• 可與硫酸成鹽（CAS 1286730-01-5，硫酸鹽中間體）

7. 穩(wěn)定性

• 常溫避光密封穩(wěn)定；遇強堿、高溫易差向異構(gòu)，生成 (2S,3R)/(2R,3S) 非對映雜質(zhì)

• 硫代酰胺易氧化、遇重金屬易降解；酸性加熱易脫水生成烯烴雜質(zhì)

• 禁止長時間接觸空氣、氧化劑

四、合成路線（工業(yè)主流兩條）

路線 1：氰基硫代轉(zhuǎn)化（最常用，由你上一款丁腈原料制備）

1. 硫代化：硫化氫 / 硫氫化銨 / 硫代乙酰胺催化，醇溶劑加壓，氰基轉(zhuǎn)化為硫代酰胺

2. 中和水洗、濃縮、異丙醇重結(jié)晶提純

3. 手性 HPLC 控 ee≥99.5%

路線 2：羰基硫代法（羧酸→硫代酰胺）

1. 對應丁酸中間體經(jīng) Lawesson 試劑 / P4S10 硫代羰基，生成硫代酰胺

2. 手性拆分結(jié)晶去除異構(gòu)雜質(zhì)

主要工藝雜質(zhì)

1. 差向異構(gòu)體：(2S,3R)、(2R,3S)、(2S,3S)

2. 脫水烯烴：C3 羥基消除產(chǎn)物

3. 氧化雜質(zhì)：硫代酰胺氧化為酰胺、二硫醚副產(chǎn)物

4. 脫氟雜質(zhì)：苯環(huán)氟水解脫除

五、核心用途（醫(yī)藥專屬中間體）

1. 硫代酰胺與 4-(4 - 氰基苯基)-α- 鹵代酮發(fā)生 Hantzsch 噻唑環(huán)合反應，生成艾沙康唑完整骨架

2. 僅 (2R,3R) 構(gòu)型具備抗真菌活性，其他手性異構(gòu)體無藥效，手性純度為質(zhì)控第一指標

3. 下游衍生：注射劑、口服膠囊原料藥關(guān)鍵片段

六、質(zhì)量控制標準（工業(yè)通用）

1. 化學純度：反相 HPLC ≥98.5%

2. 手性 ee 值：手性 HPLC ≥99.0%，單一非對映雜質(zhì)≤0.1%

3. 水分：≤0.3%

4. 重金屬：≤10 ppm

5. 殘留溶劑：甲醇、二氯甲烷、THF 符合 ICH Q3C 限度

6. 硫酸鹽雜質(zhì)（成鹽工藝）：可控限度內(nèi)

七、安全與儲存

1. 硫代酰胺類物質(zhì)具有刺激性，粉末吸入損傷呼吸道，全程通風櫥操作，佩戴防塵護具

2. 避免強堿、強氧化劑、重金屬鹽接觸，防止分解、異構(gòu)

3. 儲存條件：-20℃避光密封冷藏，充氮氣保護；遠離酸堿、熱源

4. 廢棄物：硫含危廢，需硫化物專用無害化處理，不可直接排放