一、基礎(chǔ)化學(xué)信息

1. 標(biāo)準(zhǔn)英文名

   1-[[(2R,3S)-2-(2,5-difluorophenyl)-3-methyloxiran-2-yl]methyl]-1H-1,2,4-triazole

2. 分子式：\(\boldsymbol{C_{12}H_{11}F_2N_3O}\)

3. 分子量：251.24

4. 手性：環(huán)氧乙烷環(huán)兩個(gè)連續(xù)手性碳，固定2R,3S非對映構(gòu)型；(2S,3R) 對映體、(2R,3R)/(2S,3S) 順式異構(gòu)體均為關(guān)鍵工藝雜質(zhì)

5. SMILES（可直接導(dǎo)入 ChemDraw/KingDraw 繪圖）

   C[C@@H]1O[C@]1(Cn1cncn1)c1cc(F)ccc1F

二、分子結(jié)構(gòu)拆解

1. 三元環(huán)氧乙烷手性環(huán)（2R,3S）

• C3：連接甲基 \(\ce{-CH3}\)

• C2：同時(shí)連接 2,5 - 二氟苯基、亞甲基（\(\ce{-CH2-}\)）

• 亞甲基末端與 1,2,4 - 三唑 N1 相連

  環(huán)氧環(huán)是經(jīng)典親電反應(yīng)位點(diǎn)，可開環(huán)生成二醇、氨基醇等藥物側(cè)鏈。

1. 芳香片段：2,5 - 二氟苯

   雙氟取代阻斷芳香環(huán)氧化代謝，提升分子體內(nèi)穩(wěn)定性，抗真菌 / 抗癲癇 / 激素類藥物常見藥效芳環(huán)。

2. 雜環(huán)：1H-1,2,4 - 三唑

   三唑氮雜環(huán)是唑類藥物核心母核（氟康唑、伏立康唑等抗真菌藥特征基團(tuán)），可與真菌羊毛甾醇 14α- 去甲基酶結(jié)合。

3. 官能團(tuán)匯總：雙手性環(huán)氧、鄰二氟苯、1,2,4 - 三唑、芐型亞甲基連接鏈。

三、理化性質(zhì)

1. 外觀：白色至類白色結(jié)晶固體

2. 溶解性

   易溶：DMSO、DMF、二氯甲烷、THF、熱甲醇；

   可溶：乙酸乙酯；微溶：異丙醇、MTBE；幾乎不溶于水、烷烴。

3. 穩(wěn)定性

• 常溫避光短期穩(wěn)定，長期儲存 2–8℃密封充氮；

• 強(qiáng)酸 / 高溫下環(huán)氧極易開環(huán)生成二醇雜質(zhì)；強(qiáng)堿條件手性易差向異構(gòu)；

• 輕微光敏，長期光照顏色發(fā)黃。

1. 光學(xué)純度標(biāo)準(zhǔn)：手性 SFC ee≥99.5%，非對映體單雜≤0.10%

四、醫(yī)藥合成用途

1. 環(huán)氧環(huán)酸性開環(huán)引入氨基、羥基側(cè)鏈；

2. 修飾后得到口服廣譜抗真菌 API，用于皮膚癬、念珠菌、曲霉感染；

3. 2,5 - 二氟苯基 + 手性環(huán)氧 + 三唑組合，大幅提升真菌酶選擇性，降低人體細(xì)胞毒性。

五、簡易合成路線

1. 起始原料：(R)-2,5 - 二氟苯基 - 1 - 丙烯

2. 不對稱環(huán)氧化，構(gòu)建 (2R,3S) 手性環(huán)氧母核；

3. 環(huán)氧側(cè)鏈鹵甲基化，再與 1,2,4 - 三唑鈉鹽發(fā)生 N - 烷基化得到目標(biāo)產(chǎn)物；

4. 乙醇 / 乙酸乙酯重結(jié)晶去除立體異構(gòu)體雜質(zhì)。

六、質(zhì)控指標(biāo)（醫(yī)藥中間體級）

1. 含量：反相 C18 HPLC ≥98.5%

2. 立體雜質(zhì)：各非對映 / 對映異構(gòu)體單雜≤0.10%，總雜≤0.8%

3. 結(jié)構(gòu)確證：1H-NMR、13C-NMR、高分辨 HRMS、手性 SFC 旋光檢測

4. 水分≤0.3%，氟離子殘留、重金屬≤10 ppm

七、儲存與操作安全

1. 儲存：密封避光 2–8℃冷藏，遠(yuǎn)離強(qiáng)酸、高溫、氧化劑；

2. 操作防護(hù)：含氟芳雜環(huán)粉塵，刺激呼吸道、皮膚、眼部，全程通風(fēng)櫥，佩戴丁腈手套、護(hù)目鏡；

3. 廢液處理：含氟有機(jī)廢液單獨(dú)分類收集，禁止直接排放。

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