一、基礎(chǔ)標(biāo)識

• CAS 號：127000-90-2

• 英文全稱：1-{[(2R,3S)-2-(2,4-difluorophenyl)-3-methyloxiran-2-yl] methyl}-1H-1,2,4-triazole

• 別名：艾氟康唑關(guān)鍵環(huán)氧中間體、赤式 (2R,3S)- 環(huán)氧三唑

• 分子式：\(\boldsymbol{C_{12}H_{11}F_2N_3O}\)

• 分子量：251.23

• SMILES：C[C@H]1[C@](O1)(CN2C=NC=N2)C3=C(C=C(C=C3)F)F

二、分子骨架與立體構(gòu)型

母核結(jié)構(gòu)（三元環(huán)氧乙烷環(huán)）

1. C2（環(huán)氧季碳，R 構(gòu)型）：連接 2,4 - 二氟苯基、\(\ce{-CH2-1,2,4-三唑}\)、環(huán)氧氧

2. C3（環(huán)氧仲碳，S 構(gòu)型）：連接甲基\(\ce{-CH3}\)、環(huán)氧氧、C2

• 構(gòu)型為 **(2R,3S) 赤式 **，是合成艾氟康唑唯一有效手性異構(gòu)體；反式 (2S,3R) 無藥效，為主要工藝雜質(zhì)。

官能團清單

1. 2,4 - 二氟苯基：提升脂溶性、真菌膜結(jié)合力

2. 三元環(huán)氧環(huán)：高張力，極易發(fā)生親核開環(huán)（下游合成核心反應(yīng)位點）

3. 1H-1,2,4 - 三唑：唑類抗真菌藥效母核，N1 烷基化固定

三、理化性質(zhì)

1. 外觀：白色至類白色結(jié)晶粉末

2. 溶解性：易溶于 DCM、EA、THF、甲醇、DMF；難溶于水、石油醚、正己烷

3. 密度：1.41 g/cm3（20℃）

4. 穩(wěn)定性

• 常溫避光密封穩(wěn)定；遇酸、胺、高溫極易環(huán)氧開環(huán)

• 強堿加熱易發(fā)生手性差向異構(gòu)，生成無效 (2S,3R) 異構(gòu)體

• 避免長時間接觸親核試劑（胺、醇、硫醇）

四、工業(yè)合成路線（兩步經(jīng)典工藝）

步驟 1：三唑烷基化

步驟 2：不對稱硫葉立德環(huán)氧化（構(gòu)建 (2R,3S) 手性環(huán)氧）

1. 手性硫葉立德（三甲基碘化亞砜 / 手性季銨鹽催化）

2. 低溫 0~15℃反應(yīng)，高選擇性生成目標(biāo) (2R,3S) 環(huán)氧

3. 水洗濃縮，乙醇 / 異丙醇重結(jié)晶，手性 HPLC 控 ee≥99.5%

主要雜質(zhì)

1. 非對映異構(gòu)體：(2S,3R) 環(huán)氧（核心質(zhì)控雜質(zhì)）

2. 環(huán)氧開環(huán)醇雜質(zhì)（水 / 微量胺導(dǎo)致）

3. 原料溴代酮、雙三唑烷基化副產(chǎn)物

五、核心用途：艾氟康唑（Efinaconazole）專屬關(guān)鍵中間體

1. 環(huán)氧 C3 位甲基鄰位碳被哌啶氮進(jìn)攻開環(huán)，生成仲醇結(jié)構(gòu)

2. 得到艾氟康唑母核醇中間體，后續(xù)僅需四唑側(cè)鏈修飾即可得到原料藥

3. 本品手性直接決定終藥活性，ee 值不合格會大幅降低藥效

六、關(guān)鍵反應(yīng)特性（環(huán)氧開環(huán)規(guī)律）

• 親核試劑（仲胺、伯胺）優(yōu)先進(jìn)攻環(huán)氧上位阻更小的3 - 甲基碳，區(qū)域選擇性極高；

• 酸性條件水開環(huán)生成鄰二醇雜質(zhì)；

• 高溫、高濃度胺易發(fā)生二次副反應(yīng)。

七、儲存與操作規(guī)范

1. 儲存：2–8℃冷藏、密封充氮避光，隔絕水汽與有機胺；

2. 操作：粉塵輕微刺激呼吸道，通風(fēng)櫥佩戴護目鏡、丁腈手套；

3. 后處理：濃縮溫度≤45℃減壓，避免高溫引發(fā)消旋 / 開環(huán)；

4. 危廢歸類：含氟雜環(huán)有機廢液，單獨收集處理。