、基礎(chǔ)化學(xué)信息

1. 標(biāo)識

• CAS：164650-44-6

• 商品名：Jublia（美 / 加）、Clenafin（日本）

• 類別：外用三唑類抗真菌藥（全球首個上市外用三唑）

• 分子式：\(\boldsymbol{C_{17}H_{13}F_3N_6O}\)

• 分子量：390.33

• 活性手性構(gòu)型：(2R,3S)，雙連續(xù)手性碳，構(gòu)型直接決定抑菌活性

2. 完整 IUPAC 命名

3. 結(jié)構(gòu)核心片段

1. 2,4 - 二氟苯基（提升脂溶性、甲床滲透力）

2. (2R,3S) 手性丙醇碳鏈骨架

3. 5 - 氟四唑雜環(huán)（唑類藥效基團）

4. 咪唑乙酰側(cè)鏈（增強角質(zhì)穿透）

二、藥理作用機制

1. 靶點：真菌CYP51（羊毛甾醇 14α- 脫甲基酶），高度選擇性抑制真菌酶，對人體 CYP450 影響極小。

2. 作用通路：阻斷麥角固醇合成→真菌細胞膜缺損、通透性升高、細胞裂解死亡。

3. 優(yōu)勢：

• 對皮膚癬菌（紅色毛癬菌、須癬毛癬菌）MIC??＜0.008 μg/mL，抑菌活性遠強于酮康唑、伊曲康唑；

• 可穿透甲板角質(zhì)層，甲床局部富集，幾乎不入血，無全身肝毒性、無藥物相互作用。

三、臨床適應(yīng)癥與劑型

1. 適應(yīng)癥

2. 上市劑型

3. 上市歷程

• 2013 加拿大獲批；2014 FDA、日本 PMDA 獲批；國內(nèi)目前處于進口臨床階段，暫未正式上市。

四、理化性質(zhì)

1. 外觀：白色結(jié)晶粉末

2. 溶解性：易溶于乙醇、丙二醇、二甲基異山梨酯（外用溶媒）；微溶于水

3. 穩(wěn)定性：中性 / 弱酸堿穩(wěn)定；強酸、強堿加熱易發(fā)生手性差向異構(gòu)，生成無活性 (2S,3R) 異構(gòu)體；四唑環(huán)高溫易分解。

4. LogP：高脂溶性，可滲透致密指甲角質(zhì)。

五、主流工業(yè)合成路線（手性不對稱路線）

路線核心步驟

1. 傅克?；?,3 - 二氟苯 + (S)-2 - 氯丙酰氯，得到手性酮中間體

2. 親核取代：與 4 - 亞甲基哌啶縮合構(gòu)建碳鏈

3. 葉立德環(huán)氧化：三甲基碘化亞砜構(gòu)建環(huán)氧丙烷手性環(huán)

4. 5 - 氟四唑開環(huán)取代，固定 (2R,3S) 手性骨架

5. 咪唑乙?；?，得到終產(chǎn)物艾氟康唑，乙醇重結(jié)晶控 ee≥99.5%

關(guān)鍵工藝雜質(zhì)

1. 手性差向異構(gòu)體 (2S,3R)（主要質(zhì)控雜質(zhì)）

2. 脫氟苯環(huán)副產(chǎn)物、四唑分解雜質(zhì)

3. 環(huán)氧開環(huán)不完全中間體殘留