二、理化性質(zhì)

1. 外觀：淺棕 / 米白色固體粉末

2. 熔點(diǎn)：＞250 ℃（高溫分解）

3. 沸點(diǎn)：353 ℃（預(yù)測(cè)，760mmHg）

4. 密度：1.386 g/cm3

5. 閃點(diǎn)：168 ℃

6. 溶解性

• 良溶：DMSO、熱甲醇、DMF

• 微溶：乙醇、二氯甲烷

• 難溶：水、石油醚、正己烷

7. 純度商用規(guī)格：HPLC ≥98%，水分≤0.5%

8. 穩(wěn)定性：常溫密封穩(wěn)定；酚羥基易與堿成鹽；4 位氯為活潑離去基團(tuán)，易發(fā)生親核取代；避光儲(chǔ)存防氧化變色

三、分子反應(yīng)位點(diǎn)（核心合成價(jià)值）

1. 4 位 C-Cl（最活潑）

   芳香氯，胺解、醇解、氰解、Suzuki 偶聯(lián)，構(gòu)建側(cè)鏈氨基、醚、雜環(huán)；POCl?氯化是該位點(diǎn)通用制備手段。

2. 7 位酚羥基（-OH）

   可甲基化、芐基保護(hù)、磺酰化、酯化；酚羥基與靶點(diǎn)蛋白形成氫鍵，是藥效關(guān)鍵基團(tuán)。

3. 6 位甲氧基（-OCH?）

   穩(wěn)定給電子基團(tuán)，調(diào)節(jié)分子脂水分配系數(shù)，提升藥物細(xì)胞滲透性；強(qiáng)酸條件下可脫甲基生成雙酚喹啉。

四、主流合成路線

路線 1（脫芐基法，實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)）

路線 2（閉環(huán) + 氯化工藝，工業(yè)化）

1. Gould-Jacobs 縮合：間甲氧基對(duì)氨基苯酚與乙氧亞甲基丙二酸二乙酯閉環(huán)，得到 6 - 甲氧基 - 4,7 - 二羥基喹啉；

2. POCl?回流選擇性氯化 4 位羥基，粗品堿水解提純得到目標(biāo)產(chǎn)物。

五、核心化學(xué)反應(yīng)

1. 4 位氯取代

   與脂肪胺 / 芳香胺加熱回流 → 4 - 氨基喹啉衍生物（替尼類核心骨架）；與酚 / 醇鈉生成 4 - 烷氧基喹啉；鈀催化偶聯(lián)接入芳環(huán)。

2. 7 位酚羥基修飾

   芐溴 / K?CO?保護(hù)羥基；MsCl/TsCl 做成磺酸酯；與烷基鹵代物烷基化；酸性條件脫甲基得到 4 - 氯 - 6,7 - 二羥基喹啉。

3. 成鹽

   酚羥基與 Na?CO?、KOH 成酚鹽，水溶性提升，用于水相取代反應(yīng)。

六、應(yīng)用領(lǐng)域（抗腫瘤激酶抑制劑專用中間體）

1. 靶向抗癌 API 中間體（核心用途）

   用于合成酪氨酸激酶抑制劑（TKI），如 AL3810、FGFR/BTK 多靶點(diǎn)替尼類候選藥物；喹啉母核結(jié)合酚羥基是 FGFR 靶點(diǎn)強(qiáng)效結(jié)合片段，國(guó)內(nèi)多家藥企臨床管線使用該砌塊。

2. 雜環(huán)藥物構(gòu)建

   4 位氯接入含氮雜環(huán)（吡咯、哌嗪、嘧啶），制備口服小分子靶向藥。

3. 藥物化學(xué)工具砌塊

   用于構(gòu)效關(guān)系 (SAR) 研究，改造 6/7 位氧取代基優(yōu)化藥效、代謝穩(wěn)定性。

七、儲(chǔ)存、包裝與安全

儲(chǔ)存

包裝

GHS 安全信息

• 警示詞：警告

• 危害：皮膚刺激、眼刺激、吸入刺激性，輕微急性毒性

• 防護(hù)：操作佩戴護(hù)目鏡、丁腈手套、通風(fēng)櫥，避免粉塵吸入

八、上下游配套原料

• 上游：7 - 芐氧基 - 4 - 氯 - 6 - 甲氧基喹啉、POCl?、間甲氧基對(duì)氨基苯酚、BnBr

• 下游：4 - 氨基 - 6 - 甲氧基 - 7 - 喹啉醇、4-(哌嗪 - 1 - 基)-6 - 甲氧基喹啉 - 7 - 醇、各類 FGFR 抑制劑原料藥