二、理化性質(zhì)

1. 外觀：白色至淡黃色結(jié)晶粉末

2. 熔點(diǎn)：95–97 ℃（HPLC≥98% 工業(yè)品）

3. 溶解性

• 易溶：二氯甲烷、THF、DMF、DMSO、乙酸乙酯、熱甲醇

• 微溶：乙醇、異丙醇、甲苯

• 難溶：水、石油醚、正己烷

4. 穩(wěn)定性

• 常溫避光密封穩(wěn)定；嘧啶環(huán)鹵素為親核取代位點(diǎn)，2 位 Cl 活性遠(yuǎn)高于 5 位 Br；

• 強(qiáng)堿、高溫下雙鹵素易發(fā)生取代；環(huán)戊基仲胺中性穩(wěn)定，可?；?、烷基化；

• 無易水解基團(tuán)，常規(guī)萃取、濃縮操作不分解。

5. 商用規(guī)格：HPLC≥98%/99.5%，單雜≤0.2%，水分≤0.3%

三、分子反應(yīng)位點(diǎn)（正交分步合成核心）

1. 2 位 C-Cl（高活性，優(yōu)先取代）

   與各類伯胺、仲胺、醇、肼發(fā)生 SNAr 親核取代，接入堿性側(cè)鏈（哌嗪、哌啶、脂肪胺），構(gòu)建藥物藥效側(cè)鏈。

2. 5 位 C-Br（低活性，鈀催化偶聯(lián)）

   適合 Suzuki-Miyaura、Heck、Sonogashira 鈀催化偶聯(lián)，接入芳環(huán)、雜環(huán)、烯基，搭建藥物母核芳香片段。

3. 4 位環(huán)戊氨基（-NH-C?H?）

   環(huán)戊烷基提升分子脂溶性、優(yōu)化體內(nèi)代謝；氨基可?；Ｗo(hù)，避免副反應(yīng)。

四、工業(yè)化標(biāo)準(zhǔn)合成路線（一步選擇性胺解）

原料：5 - 溴 - 2,4 - 二氯嘧啶（起始原料）、環(huán)戊胺、無機(jī)堿（K?CO?）

1. 溶劑：二氧六環(huán) / 異丙醇，降溫 0–5 ℃控溫；

2. 低溫滴加環(huán)戊胺，保溫反應(yīng) 12–16 h，僅 4 位氯選擇性胺解，2 位氯保留；

3. 水洗除鹽，濃縮后正己烷 / 乙酸乙酯重結(jié)晶；

4. 收率 83%–89%，純度≥99%，適合公斤級(jí)量產(chǎn)。

五、核心化學(xué)反應(yīng)（帕博西尼合成關(guān)鍵步驟）

1. 2 位氯胺解（引入側(cè)鏈）

2. 5 位溴 Suzuki 偶聯(lián)

3. 氨基衍生

六、核心應(yīng)用領(lǐng)域

1. CDK4/6 抑制劑原料藥核心中間體（主用途）

   用于合成帕博西尼（Palbociclib）、瑞博西尼（Ribociclib），兩款乳腺癌靶向抗腫瘤藥物；嘧啶環(huán)雙鹵素分步取代是整條工藝關(guān)鍵分段砌塊，國(guó)內(nèi)原料藥廠標(biāo)準(zhǔn)量產(chǎn)物料。

2. 其他激酶抑制劑研發(fā)

   用于 JAK、FGFR、BTK、EGFR 小分子靶向藥構(gòu)效篩選，環(huán)戊基嘧啶骨架適配口服藥物 ADME 優(yōu)化。

3. 雜環(huán)合成通用砌塊

   利用雙鹵素活性差異，分步構(gòu)建多取代嘧啶、嘧啶并芳環(huán)稠合體系。

七、儲(chǔ)存、安全與包裝

儲(chǔ)存

安全提示

• 刺激性固體，粉塵刺激眼、呼吸道、皮膚；全程通風(fēng)櫥操作，佩戴丁腈手套、護(hù)目鏡；

• 含鹵代嘧啶，廢液分類回收，不可直接排放。

包裝

八、上下游配套原料

• 上游：5 - 溴 - 2,4 - 二氯嘧啶、環(huán)戊胺、碳酸鉀、Pd (PPh?)?催化劑

• 下游：2 - 氨基取代 - 5 - 溴 - N - 環(huán)戊基嘧啶、帕博西尼 API、各類 CDK 抑制劑中間體