二、理化性質(zhì)

1. 外觀：白色至淺淡黃色結(jié)晶粉末

2. 密度：1.40±0.1 g/cm3

3. 沸點：427.7±45 ℃（760 mmHg）

4. 閃點：212.5 ℃

5. LogP=3.68，脂溶性良好

6. 溶解性

• 易溶：二氯甲烷、THF、乙酸乙酯、DMF、熱甲醇

• 微溶：乙醇、異丙醇、甲苯

• 難溶：水、石油醚、正己烷

7. 穩(wěn)定性

• 常溫避光干燥穩(wěn)定；七元硫雜環(huán)、芳酮結(jié)構(gòu)耐弱酸堿；

• 11 位羰基可被 NaBH?、KBH?還原為仲醇；

• 氟原子穩(wěn)定，常規(guī)反應(yīng)不脫氟；高溫強酸長時間加熱會發(fā)生硫醚開環(huán)降解。

8. 商用醫(yī)藥規(guī)格：HPLC≥99.0%，單雜＜0.1%，水分≤0.3%

三、分子核心反應(yīng)位點（瑪巴洛沙韋合成關(guān)鍵前體）

1. 11 位羰基（C=O，核心轉(zhuǎn)化位點）

   經(jīng)硼氫化鈉還原，定量生成7,8 - 二氟 - 6,11 - 二氫二苯并 [b,e] 硫雜卓 - 11 - 醇（CAS:1985607-83-7）；該醇是對接 (R)-7 - 羥基巴洛沙韋母核的直接側(cè)鏈原料。

2. 7,8 位鄰二氟苯環(huán)

   瑪巴洛沙韋特征藥效片段，氟原子提升分子對流感 CAP 內(nèi)切酶結(jié)合親和力，降低體內(nèi)代謝清除速率。

3. 七元硫雜環(huán)（硫醚橋鍵）

   三環(huán)剛性骨架，維持藥物分子空間構(gòu)象，是靶向結(jié)合口袋必需結(jié)構(gòu)；中性、弱堿條件下硫醚鍵穩(wěn)定。

四、工業(yè)化主流合成路線（閉環(huán)環(huán)合工藝）

原料：2-(2-((3,4 - 二氟苯基) 硫代) 苯基) 乙酸

1. 環(huán)合催化：多聚磷酸 PPA / P?O?，110–120 ℃分子內(nèi)傅克酰基化閉環(huán)；

2. 冰水稀釋析出固體，過濾水洗除去酸性催化劑；

3. 乙醇 / 乙酸乙酯重結(jié)晶提純，總收率 80%~86%。

改良低廢工藝

五、核心化學(xué)反應(yīng)（瑪巴洛沙韋整條工藝必經(jīng)兩步）

1. 羰基還原制備側(cè)鏈醇中間體

2. 與巴洛沙韋手性母核縮合

工藝需規(guī)避副反應(yīng)

1. 高溫強酸性環(huán)合：硫醚鍵斷裂，生成單苯環(huán)降解雜質(zhì)；

2. 還原時過量還原劑、高溫：少量苯環(huán)脫氟副產(chǎn)物；

3. 長期光照：微量氧化生成亞砜雜質(zhì)。

六、核心應(yīng)用領(lǐng)域

1. 瑪巴洛沙韋（速福達）專用上游關(guān)鍵中間體

   瑪巴洛沙韋是單次口服抗甲、乙型流感新藥；本品是合成二氟二苯并硫雜卓側(cè)鏈的起始酮原料，整條 API 工藝不可替代基礎(chǔ)砌塊。

2. CAP 內(nèi)切核酸酶抑制劑研發(fā)通用砌塊

   用于各類二氟取代七元硫雜環(huán)抗病毒候選藥物構(gòu)效篩選，對比無氟、單氟衍生物優(yōu)化抗病毒活性與藥代性質(zhì)。

3. 藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)雜質(zhì)對照品

   作為瑪巴洛沙韋工藝雜質(zhì) 30，用于原料藥檢測、申報質(zhì)量研究。

七、儲存、安全與包裝

儲存條件

GHS 安全提示

• 輕微刺激性粉塵，刺激皮膚、眼部、呼吸道；全程通風(fēng)櫥操作，佩戴丁腈手套、護目鏡；

• 含硫氟雜環(huán)廢液單獨有機廢液回收，不可直接排放。

包裝規(guī)格

八、上下游配套原料

• 上游：2-(2-((3,4 - 二氟苯基) 硫代) 苯基) 乙酸、多聚磷酸、NaBH?

• 下游：7,8 - 二氟 - 6,11 - 二氫二苯并 [b,e] 硫雜卓 - 11 - 醇、巴洛沙韋游離酸、瑪巴洛沙韋馬波西酯 API

瑪巴洛沙韋側(cè)鏈三段物料上下游關(guān)系

1. 7,8 - 二氟二苯并 [b,e] 硫雜七環(huán) - 11 (6H)- 酮（本品）→還原→

2. 7,8 - 二氟 - 6,11 - 二氫二苯并 [b,e] 硫雜卓 - 11 - 醇→醚化對接→

3. (R)-7 - 羥基 - 3,4,12,12a - 四氫 - 1H-[1,4] 噁嗪 [3,4-C] 吡啶并 [2,1-F][1,2,4] 三嗪 - 6,8 - 二酮