二、理化性質

1. 外觀：白色至淺米黃色結晶粉末

2. 密度：1.400±0.06 g/cm3（25℃預測）

3. 沸點：379.5±42.0 ℃（760 mmHg）

4. pKa（羥基）：12.57，弱醇羥基，堿性下可活化成烷氧負離子

5. 溶解性

• 易溶：二氯甲烷、THF、乙酸乙酯、DMF、熱甲醇、異丙醇

• 微溶：甲苯

• 難溶：冷水、石油醚、正己烷

6. 穩(wěn)定性

• 常溫避光干燥穩(wěn)定；七元硫醚環(huán)中性 / 弱堿穩(wěn)定，強光易氧化生成硫亞砜雜質；

• 11 位仲醇可活化（甲磺酰化）用于醚化偶聯(lián)；7,8 位芳氟耐常規(guī)酸堿，不易脫氟；

• 高溫濃強酸會造成硫雜環(huán)開環(huán)降解；

7. 醫(yī)藥級規(guī)格：HPLC≥99.0%，單雜＜0.1%，水分≤0.3%，硫亞砜雜質＜0.05%

三、分子核心反應位點（瑪巴洛沙韋合成核心側鏈）

1. 11 位仲羥基（-OH，核心反應位點）

   醇羥基經(jīng)甲磺酰氯轉化為甲磺酸酯（優(yōu)良離去基團），與脫芐后的 **(R)-7 - 羥基噁嗪吡啶并三嗪二酮 ** 發(fā)生分子間 SN2 醚化，一次性拼接瑪巴洛沙韋兩大母核片段；

   也可在酸催化下直接與酚羥基脫水縮合。

2. 7,8 - 鄰二氟苯環(huán)

   瑪巴洛沙韋藥效必需基團，氟原子提升對流感 CAP 內切酶結合力、降低體內代謝清除速率。

3. 二苯并 [b,e] 硫雜七元環(huán)

   剛性三環(huán)骨架，維持藥物分子空間構象，是靶向病毒蛋白結合口袋的關鍵結構。

四、工業(yè)化合成路線（還原法主流工藝）

原料：7,8 - 二氟二苯并 [b,e] 噻庚英 - 11 (6H)- 酮（CAS：2136287-66-4）

1. 溶劑無水甲醇 / 異丙醇，0~10 ℃低溫分批加入硼氫化鈉 NaBH?還原酮羰基；

2. 冰水淬滅過量還原劑，體系中和至中性，析出固體粗品；

3. 乙醇 / 乙酸乙酯混合溶劑重結晶提純，總收率 84%~90%。

   反應簡式：

   \(\ce{C14H8F2OS + NaBH4 -> C14H10F2OS + Byproducts}\)

長流程全合成工藝（無外購酮原料）

五、API 關鍵兩步轉化反應

1. 羥基活化（甲磺?；?/h3>

2. 醚化拼接完整瑪巴洛沙韋骨架

工藝嚴控副反應

1. 光照、空氣：硫醚氧化生成硫亞砜 / 砜雜質；全程氮氣保護；

2. 還原溫度過高：微量芳環(huán)脫氟雜質；必須低溫控溫；

3. 強堿高溫：七元硫環(huán)開環(huán)，產(chǎn)生降解雜質。

六、核心應用領域

1. 瑪巴洛沙韋（速福達）專屬關鍵側鏈中間體

   瑪巴洛沙韋為單次口服抗甲、乙型流感新藥，本品是藥物分子中二氟二苯并硫雜卓側鏈唯一合成原料，整條 API 工藝不可替代砌塊。

2. CAP 內切核酸酶抗病毒藥物研發(fā)砌塊

   用于各類氟代稠硫雜環(huán)抗流感、副黏病毒候選藥物構效篩選。

3. 藥典雜質對照品

   作為瑪巴洛沙韋工藝雜質 8 標準品，用于原料藥質量檢測與申報研究。

七、儲存、安全與包裝

儲存條件

GHS 安全提示

• 輕微刺激性粉塵，刺激皮膚、眼、呼吸道；全程通風櫥操作，佩戴耐溶劑丁腈手套、護目鏡；

• 含硫氟雜環(huán)廢液單獨有機廢液回收，不可直接排放。

包裝規(guī)格

八、上下游配套物料鏈路（瑪巴洛沙韋側鏈三段）

1. 上游：7,8 - 二氟二苯并 [b,e] 噻庚英 - 11 (6H)- 酮 + NaBH? →

2. 本品（7,8 - 二氟 - 6,11 - 二氫二苯并 [b,e] 噻庚英 - 11 - 醇）活化甲磺?；?→

3. 與 (R)-7 - 羥基噁嗪吡啶并三嗪二酮醚化 → 瑪巴洛沙韋游離酸 → 瑪巴洛沙韋馬波西酯 API

上下游配套原料

• 上游：7,8 - 二氟二苯并 [b,e] 噻庚英 - 11 酮、硼氫化鈉、甲磺酰氯、三乙胺

• 下游：11 - 甲磺酸酯中間體、瑪巴洛沙韋游離酸、瑪巴洛沙韋馬波西酯 API