367-29-3

452-85-7

1. 將7 mL濃硫酸緩慢加入21 mL水中，制備熱硫酸溶液。向5-氟-2-甲基苯胺（5 g，40 mmol）中加入上述熱硫酸溶液。 2. 將反應混合物置于冰浴中冷卻30分鐘，隨后在10分鐘內滴加亞硝酸鈉（3.38 g，48 mmol）的10 mL水溶液。 3. 在0℃下持續(xù)攪拌45分鐘后，用20 mL冷水稀釋反應混合物，并加入0.3 g尿素進行處理。 4. 將所得混合物在10分鐘內緩慢加入至預先攪拌的11 mL濃硫酸與10 mL水（含15 g無水硫酸鈉）的溶液中，保持反應溫度在130℃。 5. 在130℃下繼續(xù)反應5分鐘后，冷卻至室溫，用三份100 mL二氯甲烷進行萃取。 6. 合并有機層，用兩份50 mL水洗滌，隨后在真空下濃縮。 7. 將得到的微紅色油狀物溶解于250 mL乙醚中，用三份50 mL 10%氫氧化鈉水溶液洗滌。 8. 合并氫氧化鈉水溶液萃取液，用兩份50 mL二乙醚洗滌。 9. 用1N HCl水溶液酸化堿性層，隨后用三份100 mL二氯甲烷萃取。 10. 合并二氯甲烷層，用兩份50 mL鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾后真空濃縮，得到淺紅色液體。 11. 通過硅膠柱色譜法（洗脫劑：10%乙酸乙酯的己烷溶液）純化粗產物，得到5 g 5-氟-2-甲基苯酚，為淺棕色油狀物（收率99%）。 12. 將5-氟-2-甲基苯酚（640 mg，5 mmol）溶解于20 mL無水乙腈中，冷卻至-30℃至-40℃，加入四氟硼酸硝鎓（740 mg，5.5 mmol）。 13. 反應45分鐘后，用100 mL冷水稀釋反應混合物，用三份50 mL二氯甲烷萃取。 14. 合并有機層，用三份25 mL水洗滌，硫酸鈉干燥后真空濃縮，得到微紅色結晶固體。 15. 通過硅膠柱色譜法（洗脫劑：5%乙酸乙酯的己烷溶液）純化，得到0.58 g目標產物，為亮黃色固體（收率68%）。 16. 按照實施例26所述方法，將目標化合物轉化為相應的三氟甲磺酸鹽。

參考文獻：

[1] Patent: WO2005/30213, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 184-185

[2] Tetrahedron, 1959, vol. 6, p. 315,316

[3] Patent: US2003/207924, 2003, A1