背景及概述[1-2]
吡拉西坦(piracetam)，化學(xué)名稱為2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺，商品名為腦復(fù)康。最早由比利時(shí)UCB研究所于1963年研制合成，我國于1980年由東北制藥總廠首先仿制成功，批量生產(chǎn)并上市銷售。研究表明，吡拉西坦具有激活、保護(hù)和修復(fù)神經(jīng)細(xì)胞的作用，是作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，是目前臨床廣泛應(yīng)用的治療腦病后遺癥的藥物及促智藥，對多種原因所致的記憶減退及輕、中度腦功能障礙、老年性癡呆、兒童智能發(fā)育遲緩等有明顯的改善記憶作用。
藥理作用[3]
吡拉西坦是γ-氨基丁酸衍生物，具有改善學(xué)習(xí)記憶，思維功能減退等認(rèn)知功能，適用于急、慢性腦血管病、腦外傷、各種中毒性腦病等多種原因所致的記憶減退及輕、中度腦功能障礙的藥品，也可用于兒童智能發(fā)育遲緩。吡拉西坦的劑型有片劑、膠囊、注射劑，其中片劑和注射劑被列入國家醫(yī)保目錄。通過研究表明，能與谷氨酸受體結(jié)合，可直接激動(dòng)NMDA受體，激發(fā)促記憶作用，也可以通過促進(jìn)ACH釋放增加密膽堿的密度，增強(qiáng)記憶。還可以治療一氧化碳，氰化鈉、苯丙胺等中毒，改善產(chǎn)婦分娩期缺氧狀況等。其有抗物理因素、化學(xué)因素所致的腦功能損傷的作用；可以增強(qiáng)記憶，提高學(xué)習(xí)能力；對缺氧所致的逆行性健忘有改進(jìn)作用。能促進(jìn)腦內(nèi)ADP轉(zhuǎn)化為ATP，改善腦內(nèi)能量供應(yīng)；可促進(jìn)乙酰膽堿合成，增強(qiáng)神經(jīng)興奮的傳導(dǎo)。
適應(yīng)證[3]
1.用于急慢性腦血管病、腦外傷、各種中毒性腦病等多種原因所致的記憶減退及輕中度腦功能障礙。
2.用于兒童智能發(fā)育遲緩。
用法用量[3]
1.口服：每次0.8～1.6g，每日3次，4～8周為一療程。兒童用量減半。
2.肌肉注射：每次1g，一日2～3次。
3.靜脈注射：每次4～6g，一日2次。7～14日為一療程。
4.靜脈滴注：每次4～8g，一日1次，用5%或10%葡萄糖注射液或氯化鈉注射液稀釋至250ml后使用。
不良反應(yīng)[3]
1.消化道：常見有惡心、腹部不適、納差、腹脹、腹痛等，癥狀的輕重與服藥劑量直接相關(guān)。
2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)：興奮、易激動(dòng)、頭暈、頭痛和失眠等，但癥狀輕微，且與服用劑量大小無關(guān)。停藥后以上癥狀消失。
3.偶見輕度肝功能損害，表現(xiàn)為輕度轉(zhuǎn)氨酶升高，但與藥物劑量無關(guān)。
禁忌[3]
1.錐體外系疾病、Huntington舞蹈癥者禁用。
2.孕婦禁用。
3.新生兒禁用。
藥物相互作用[3]
與華法林聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，可延長凝血酶原時(shí)間，可誘導(dǎo)血小板聚集的抑制。
制備[1]
1)α-吡咯烷酮鈉鹽(2)的制備
在3L三頸瓶中安裝機(jī)械攪拌、恒壓滴液漏斗及刺形分餾柱，分餾柱上端連接溫度計(jì)、冷凝器和2L接收瓶。機(jī)械攪拌下，向三頸瓶中依次加入228.0mL(3.0mol)α-吡咯烷酮和1200mL甲苯，當(dāng)反應(yīng)體系溫度至50℃時(shí)，減壓條件下滴加質(zhì)量分?jǐn)?shù)為28.4%甲醇鈉(3.0mmol)的甲醇溶液(570.0g)，并收集餾出液，滴加完畢，補(bǔ)加400mL甲苯，升溫至125℃，常壓蒸餾至餾分溫度為110℃為止，反應(yīng)結(jié)束即得到α-吡咯烷酮鈉鹽(2)，直接用于下步反應(yīng)。
2)α-吡咯烷酮乙酸甲酯(3)的制備
拆除分餾裝置，連接溫度計(jì)、冷凝器，冷凝器上方連接滴液漏斗。待反應(yīng)體系溫度降至40℃時(shí)，緩慢滴加262.8mL(3.3mol)氯乙酸甲酯與300mL甲苯的混合溶液，注意控制滴速，使反應(yīng)溫度維持在50～60℃。滴加完畢保溫反應(yīng)5h。冷卻至室溫，抽濾，濾餅用甲苯(150mL×2)洗滌，濾液減壓蒸餾，收集100～105℃/1.33～1.60kPa餾分，得到淡黃色油狀物(3)434.7g，收率92.3%。高效液相色譜(面積歸一化法)檢測純度為99.6%［色譜條件：C18柱(4.6mm×200mm，5μm)；流動(dòng)相為乙腈-磷酸氫二鉀/磷酸緩沖溶液(體積比10∶90，磷酸調(diào)pH值為6.0)；流速為1.0mL·min－1；檢測波長為205nm；進(jìn)樣量為20μL］。
3)吡拉西坦(1)的制備及純化
將255.5mL質(zhì)量濃度為170g·L－1氨氣-甲醇溶液與235.6g(1.50mol)化合物3混合置于反應(yīng)釜中，于40～45℃反應(yīng)4h。反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，抽濾，干燥濾餅，得白色固體(1)粗品192.1g，收率90.2%。在500mL三頸瓶中依次加入25.0g粗品吡拉西坦、100mL異丙醇，加熱回流40min，加入0.5g活性炭，回流攪拌1h。趁熱過濾，在磁力攪拌條件下濾除活性炭，得到白色粉末狀固體，置真空干燥箱中于50℃干燥濾餅過夜。得白色固體(1)純品20.5g，收率為81.76%，mp151.0～152.7 ℃(文獻(xiàn)：mp150～152℃)，純度大于99.99%
主要參考資料
[1] 吡拉西坦的合成工藝改進(jìn)
[2] CN201910071056.9一種吡拉西坦共晶及其制備方法
[3] 新編臨床藥物學(xué)