概述[1]
決昔那韋是一種實(shí)驗(yàn)性蛋白酶抑制劑，可用于治療HIV感染。
制備[1]
步驟A：在0℃下，向20g（60mmol）的N-芐氧基羰基-L-苯丙氨酸氯甲基酮的MeOH（215mL）和THF（215mL）溶液中分批加入3.52gm（92mmol）固體鈉。硼氫化物。15分鐘后，將反應(yīng)混合物濃縮成固體，并溶于乙酸乙酯（200mL）。乙酸乙酯溶液用1M，非競(jìng)爭(zhēng)性和飽和NaCl水溶液（各150mL）洗滌。有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到白色固體。將固體與熱己烷一起研磨并過濾。將所得固體從乙酸乙酯和己烷中重結(jié)晶，得到7.43g白色固體（37％）。母液濃縮，殘留物重結(jié)晶，得到第二批所需產(chǎn)物2.1克（18％），mp150-151*C。
步驟B：將N-Cbz-3-（S）-氨基-1-氯-4-苯基-2（S）-丁醇（9.5g，28mmol）添加到KOH（1.9g，34mmol）的無水乙醇溶液中（250mL）。15分鐘后，除去溶劑，并將殘余物溶于CH2Cl2（100mL）。用水（100mL）洗滌有機(jī)溶液，并干燥（MgSO4）。過濾并濃縮，得到白色固體7.4g（87％）。
步驟C：將N-Cbz-3-（S）-氨基-1,2-（S）-環(huán)氧-4-苯基丁烷（10g，33.6mmol）和異戊胺（19.5mL，168mmol）在異丙醇（100mL）中合并，在室溫下攪拌16小時(shí)。通過過濾收集不溶物質(zhì)，先后用少量異丙醇和正己烷洗滌。然后將材料真空干燥，得到10.5克白色固體N-[[[3（S）-苯基甲基氨基甲酰基）氨基-2（R）-羥基-4-苯基丁基]N-[（3-甲基丁基）]胺（81％）。
步驟D：向N-[[[3（S）-苯基甲基氨基甲?；┌被?（R）-羥基-4-苯基丁基]-N-[（3-甲基丁基）]胺（10.5gm，27mmol）的CH2C12（85）溶液中向其中加入異氰酸叔丁基酯（3.1mL，27mmol）。5分鐘后，將反應(yīng)混合物濃縮，將殘余物吸收在乙酸乙酯（100mL）中，并用5％檸檬酸水溶液和飽和NaCl水溶液（各50mL）洗滌。將有機(jī)溶液干燥（Na2SO4），過濾并濃縮為11.84gm的泡沫白色固體。將其在硅膠上進(jìn)行色譜分離，使用1：1乙酸乙酯/己烷作為洗脫溶劑，得到白色固體，為10.7g（72％）。m/z=597
步驟E：（2R，3S）-3-（苯基甲氧基羰基）氨基-2-羥基-4-苯基-1-[N-（3-甲基丁基）-N-[（1，1-二甲基乙基）氨基]羰基]氨基丁烷的溶液（10.70g，22.1mmol）的甲醇（50mL）溶液在10％鈀-碳上氫化1小時(shí)，通過硅藻土過濾并濃縮成7.3g（95％）油。
步驟F：將N-Cbz-叔丁基甘氨酸（5.35g，20.2mmol）和N-羥基苯并三唑（2.60mg，19.3mmol）在30mL二甲基甲酰胺中的溶液與EDC（3.70mg，19.3mmol）合并。將反應(yīng)攪拌1小時(shí)，然后（2R，3S）-3-氨基-2-羥基-4-苯基-1-[N-（3-甲基丁基）-N-[（1，1-二甲基乙基）氨基]加入在30mLDMF中的羰基]氨基丁烷（6.3mg，18.0mmol）。將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?6小時(shí)，然后濃縮。將殘余物吸收在乙酸乙酯（50mL）中，并分別用0.5NHCl，飽和NaHCO3溶液和飽和NaCl（25mL）萃取。溶液經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮為白色泡沫，產(chǎn)率為9.21g（86％）。m/z=597。
步驟G：（2R，3S）-3-（N-芐氧基羰基-L-叔丁基甘氨?；┌被?2-羥基-4-苯基-1-[N-（3-甲基丁基）-N-[（1,1-在50mL甲醇中的-二甲基乙基）氨基]羰基]氨基丁烷（9.21gm，15.4mmol）在10％鈀-碳上氫化0.75小時(shí)，得到產(chǎn)物，為白色泡沫，產(chǎn)率6.9g（96％）。
步驟H：到（2R，3S）-3-（L-叔丁基甘氨?；┌被?2-羥基-4-苯基-1-[N-（3-甲基丁基）-N-[（1，1-二甲基乙基）氨基]羰基]氨基丁烷（6.89gm，14.9mmol）和N，N-二異丙基乙酰胺（3.1mL，17.8mmol）在120mL二氯甲烷中的溶液中加入氯乙酸酐（2.8gm，16.4mmol）。在室溫下90分鐘后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去溶劑，并將殘余物吸收在乙酸乙酯（50mL）中，并分別用5％檸檬酸水溶液，飽和NaHCO3水溶液和飽和NaCl水溶液（25mL）洗滌。產(chǎn)物從乙酸乙酯溶液中沉淀出來，并通過抽濾收集。獲得白色固體，產(chǎn)量6.9克（85％）
步驟I：決昔那韋制備
到（2R，3S）-3-（N-氯乙酰基-L-叔丁基甘氨?；┌被?2-羥基-4-苯基-1-[N-（3-甲基丁基）-N-[（1，1-二甲基乙基）氨基]羰基]氨基丁烷的乙醇（21mL）中（3.8gm，7.1mmol），加入40％甲胺水溶液（21mL）。將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯（50mL）中，并洗滌75％的飽和NaCl溶液，經(jīng)MgSO4干燥并用硫酸鎂干燥。濃縮為白色固體決昔那韋，產(chǎn)量為3.5gm（92％）。
主要參考資料
[1] (WO1995006061) RETROVIRAL PROTEASE INHIBITORS AND COMBINATIONS THEREOF