背景及概述[1]
替利那韋是有效的HIV蛋白酶抑制劑。由于其在水（約0.01mg/mL）和油（小于1mg/rriL）中的溶解度低，因此在動(dòng)物中進(jìn)行測量時(shí)其生物利用度也非常低。
制備[1]
替利那韋制備如下：
1）在-2℃下，向在807mL甲醇和807mL四氫呋喃的混合物中的75.g（0.226mol）N-芐氧基羰基-L-苯丙氨酸氯甲基酮的溶液中添加13.17g（0.348mol，1.54當(dāng)量）。）固體硼氫化鈉超過一百分鐘。在40℃減壓除去溶劑，并將殘余物溶于乙酸乙酯（約1L）。依次用1M硫酸氫鉀，飽和碳酸氫鈉和飽和氯化鈉溶液洗滌溶液。用無水硫酸鎂干燥并過濾后，減壓除去溶液。向所得的油中加入己烷（約1L），并在渦旋下將混合物溫?zé)嶂?0℃。冷卻至室溫后，收集固體并用2L己烷洗滌。將所得固體從熱乙酸乙酯和己烷中重結(jié)晶，得到32.3g（43％收率）的N-芐氧基羰基-3（S）-氨基-1-氯-4-苯基-2（S）-丁醇，mp150-。151°C，M+Li+=340。
2）在室溫下向6.52g（0.116mol，1.2當(dāng)量）氫氧化鉀在968mL無水乙醇中的溶液中添加32.3g（0.097mol）N-CBZ-3（S）-氨基-1-氯-4-苯基-2（S）-丁醇。攪拌15分鐘后，減壓除去溶劑，并將固體溶解在二氯甲烷中。用水洗滌后，用硫酸鎂干燥，過濾并汽提，得到27.9g白色固體。用熱的乙酸乙酯和己烷重結(jié)晶，得到22.3g（77％收率）的N-芐氧基羰基-3（S）-氨基-1，2（S）-環(huán)氧-4-苯基丁烷，熔點(diǎn)102-103℃和MH+298。
3）N-芐氧基羰基3（S）-氨基-1，2-（S）-環(huán)氧-4-苯基丁烷（1.00g，3.36mmol）和異丁胺（4.90g，67.2mmol，20當(dāng)量）的溶液在10mL中將異丙醇加熱至回流1.5小時(shí)。將溶液冷卻至室溫，真空濃縮，然后倒入100mL攪拌的己烷中，由此產(chǎn)物從溶液中結(jié)晶。過濾分離產(chǎn)物并風(fēng)干，得到1.18g，95％的N＝[[[3（S）-苯基甲基氨基甲?；┌被?2（R）-羥基-4-苯基丁基]N-[（2-甲基丙基）胺）πp108.0-109.5℃，MH+m/z＝371。
4）[2（R），3（S）]-N-[[3-（苯基甲基氨基甲酰基）氨基]-2-羥基-4-苯基丁基]N-[[（2-甲基丙基）]胺溶于10毫升四氫呋喃中的溶液，將其在室溫下用叔丁酸叔丁酸酯（267mg，2.70mmol）處理5分鐘。真空除去溶劑，并用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯溶液用5％檸檬酸，水和鹽水洗滌，用無水MgSO4干燥，過濾并真空濃縮，得到1.19g97％的[2（R），3（S）]-N-[[3-（苯基甲基氨基甲?；?氨基]-2-羥基-4-苯基]-1-[（（2-甲基丙基）]氨基-2-（1，1-二甲基）氨基]羰基]丁烷，MH+m/z-470。
5）[2（R），3（S）]-N-[[3-（苯基甲基氨基甲?；┌被鵠-2-羥基-4-苯基]-1-[（2-在20mL甲醇中的甲基丙基）]氨基-1-（1，1-二甲基乙基）氨基]羰基]丁烷（1.00g，2.21mmol）在10％鈀碳上氫化4小時(shí)，得到[2（R），3（S）]-N-[[[3-氨基]-2-羥基-4-苯基]-1-[（2-甲基丙基）氨基-1-（1，1-二甲基乙基）氨基]羰基]丁烷720mg，97％。
6）將N.-Cbz-L-天冬酰胺（602mg，2.26mmol）和正羥基苯并三唑（493mg，3.22mmol）在2mL二甲基甲酰胺中的溶液冷卻至0℃，并用EDC（473mg，2.47mmol）處理。將溶液在0℃下攪拌20分鐘，然后用[2（R），3（S）]-N-[[3-氨基]-2-羥基-4-苯基]-1-[在1mL二甲基甲酰胺中的（2-甲基丙基）]氨基-1-（1，1-二甲基乙基）氨基]羰基]丁烷（720mg，2.15mmol）。使溶液溫?zé)嶂潦覝?，并在該溫度下保?小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物倒入100mL的60％飽和碳酸氫鈉水溶液中，由此形成白色沉淀，將其通過過濾分離。用水，5％檸檬酸水溶液，水洗滌濾餅，然后真空干燥，得到1.04g，83％的[IS-[1R*（R*），2S*]]-N1[3-[[[（（1，1-二甲基乙基）氨基]-羰基]（2-甲基丙基）氨基]-2-羥基-1-（苯基甲基）丙基]-2-[（（苯基甲基氨基甲酰基）氨基]-丁二酰胺，mp。164.0-166.5°C，MH+m/z=584。
7）[1S-[1R*（R*），2S*]]-N1[3-[[[（（1-，1-二甲基乙基）氨基]羰基][2-甲基丙基]氨基]-2-羥基-1的溶液-將在10mL甲醇中的-（（苯基甲基）丙基]-2-[（（苯基甲基氨基甲?；?氨基]-丁二酰胺（1.000g，1.72mmol）在10％鈀碳上氫化4小時(shí)，得到[IS-[1R*（R*），2S*]l-N1^-！[[（（1，1-二甲基乙基）氨基]-羰基]（2-甲基丙基）氨基]-2-羥基-1-（苯基甲基）丙基]-2-氨基]-丁二酰胺（替利那韋），784mg，99％。
主要參考資料
[1] (WO1996003113) SELF-EMULSIFYING DRUG DELIVERY SYSTEM