概述[1]
達(dá)蘆那韋是美國強(qiáng)生公司的子公司TibotecTherapeutics公司研制的蛋白酶抑制劑，2006年7月在美國首次上市，商品名為Prezista，該藥常與利托那韋以及其他抗逆轉(zhuǎn)錄藥物聯(lián)合用于成人HIV感染者的后期治療。2020年2月4日公布的最新研究表明達(dá)蘆那韋達(dá)蘆那在300微摩爾濃度下，能顯著抑制新冠病毒復(fù)制，與未用藥物處理組比較，抑制效率達(dá)280倍，具有抗新型冠狀病毒活性。
作用機(jī)理[2]
達(dá)蘆那韋為蛋白酶抑制藥，能夠阻止感染性病毒顆粒的形成，其主要經(jīng)CYP3A4代謝，臨床使用達(dá)蘆那韋一般與利托那韋聯(lián)用，可增加前者的血藥濃度。HIV感染者口服達(dá)蘆那韋/利托那韋600/100mg后，2～4h達(dá)到血藥濃度峰值，達(dá)蘆那韋血漿蛋白結(jié)合率大約為95%。
達(dá)蘆那韋可選擇性地抑制被感染細(xì)胞中的HIV編碼Gag-Pol多聚蛋白，阻 止成熟病毒粒子的形成。體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)均已證明：達(dá)蘆那韋對已產(chǎn)生耐藥性 的HIV病毒仍具有很強(qiáng)的抗病毒活性，且病毒對達(dá)蘆那韋產(chǎn)生耐藥性的傾向較低。
合成方法[1]
A法:首先關(guān)鍵中間體6與N，N'-二琥珀酰亞胺基碳酸酯反應(yīng)得到39。苯甲醛(40)與異丁基胺縮合得到41，41經(jīng)硼氫化鈉還原得到42，42與商品化試劑(2S，3S)-1-芐基-2，3-環(huán)氧正丙基氨基甲酸叔丁酯(48)經(jīng)加成反應(yīng)得到43，43在鹽酸作用下脫去保護(hù)基得到44，44與39經(jīng)取代反應(yīng)得到45，45經(jīng)催化氫化脫芐基得到46，46與對硝基苯磺酰氯經(jīng)取代反應(yīng)得到47，47經(jīng)催化氫化將硝基變?yōu)榘被频眠_(dá)蘆那韋(1)，總收率為32%(以48為起始原料計(jì))。
B法:48與異丁基胺反應(yīng)得到49，49與對硝基苯磺酰氯經(jīng)取代反應(yīng)得到50，50經(jīng)鈀炭催化氫化得到51，51在三氟乙酸作用下脫去保護(hù)基得到52，最后52與39經(jīng)取代反應(yīng)制得1，總收率為80%(以48為起始原料計(jì))。
C法:(2R，3S)-1-(異丁基氨基)-3-(二芐基氨基)-4-苯基-2-丁醇(53)與對硝基苯磺酰氯經(jīng)取代反應(yīng)得到54，54經(jīng)催化氫化得到52，52與39經(jīng)取代反應(yīng)制得1，總收率為65%(以53為起始原料計(jì))。
D法:(2R，3S)-1-氯-3-氨基-4-苯基-2-丁醇(55)與39發(fā)生親核取代反應(yīng)得到56，56與異丁基胺經(jīng)取代反應(yīng)得到57，57與對氨基苯磺酰氯經(jīng)親核取代反應(yīng)制得1，總收率為80%(以55為起始原料計(jì))。
E法:(2S)-［(1S)-疊氮基-2-苯乙基］環(huán)氧乙烷(58)與異丁基胺經(jīng)縮合反應(yīng)得到59，59經(jīng)對硝基苯磺酰氯磺?；?、鈀炭催化氫化得到52，52與39經(jīng)親核取代制得1，總收率為60%～66%(以58為起始原料計(jì))。
藥代動(dòng)力學(xué)研究[2]
大鼠灌服達(dá)蘆那韋后的藥動(dòng)學(xué)大鼠灌服達(dá)蘆那韋后各時(shí)間點(diǎn)所測得的血藥濃度-時(shí)間曲線見圖3。血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)采用DAS2．0(DrugAndStatistics)軟件計(jì)算得到藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。結(jié)果見表2。
制劑[3]
無定型達(dá)蘆那韋100g，乳糖52g，微晶纖維素24g，低取代羥丙基甲基纖維素20g，淀粉 9g，硬脂酸鎂1.5g。按下述制備方法制備1000片。
步 無定型達(dá)蘆那韋過100目篩，乳糖、微晶纖維素、低取代羥丙基甲基纖維 素、硬脂酸鎂過60目篩；
第二步 淀粉用純化水制備為13%的淀粉漿；
第三步 取處方量的無定型達(dá)蘆那韋，加入三分之一處方量的乳糖，混合均勻，加入三 分之一的淀粉漿，制軟材；45℃烘干；
第四步 第三步所得，加入剩余處方量的乳糖，處方量的微晶纖維素、低取代羥丙基甲 基纖維素 ，混勻，加入余量的淀粉漿，制軟材，整粒，45℃烘干；
第五步 第四步所得，加入處方量的硬脂酸鎂，壓片。
主要參考資料
[1]劉鴻,展鵬,劉新泳.達(dá)蘆那韋合成路線圖解[J].中國藥物化學(xué)雜志,2013,23(01):72-74.
[2]張小瑞,王力彬,李鑫.LC-MS/MS測定大鼠血漿中的達(dá)蘆那韋及其藥動(dòng)學(xué)研究[J].中國藥師,2020,23(01):91-93+171.
[3] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)] CN201210205848.9 制備達(dá)蘆那韋無定形物的方法