背景及概述^[1]

去甲腎上腺素(Norepinephrine)，學(xué)名1?(3，4?二羥苯基)?2?氨基 乙醇，是腎上腺素去掉N?甲基后形成的物質(zhì)， 去甲腎上腺素既是一種神經(jīng)遞質(zhì)，主要由交感節(jié)后神經(jīng)元和腦內(nèi) 腎上腺素能神經(jīng)末梢合成和分泌，是后者釋放的主要遞質(zhì)，也是一種 激素，由腎上腺髓質(zhì)合成和分泌，但含量較少。循環(huán)血液中的去甲腎 上腺素主要來自腎上腺髓質(zhì)。藥用去甲腎上腺素是一種腎上腺素受體激動(dòng)藥，有收縮血管、升 高血壓的作用，主要用于搶救急性低血癥和周圍血管擴(kuò)張所引起的休克等。去甲腎上腺素中具有旋光性，左旋體療效較右旋體大27倍。藥 用去甲腎上腺素主要由人工合成。傳統(tǒng)的人工合成去甲腎上腺素方法 是用鄰苯二酚與氯乙酸在三氯氧磷共熱下生成氯乙酰兒茶酚，胺解后 得到相應(yīng)的胺化中間體，鈀碳催化氫化后得到外消旋去甲腎上腺素， 最后拆分得到R?去甲腎上腺素和S?去甲腎上腺素。常用的氫化方法 需要對氫化體系進(jìn)行加壓處理，對氫化設(shè)備的要求較高，同時(shí)也會產(chǎn) 生較多的副產(chǎn)物，使得最終產(chǎn)品的純度降低。鹽酸去甲腎上腺素為去甲腎上腺素嚴(yán)鹽酸鹽。

作用與用途^[2]

本品為腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放的主要介質(zhì)，興奮α、β受體。用于抗休克(目前已不占主要地位)、暫時(shí)回升血壓、局部止血等作用。

用法與用量^[2]

在補(bǔ)足血容量的前提下，用5%葡萄糖或葡萄糖鹽水稀釋后靜滴，成人開始以8～12μg/min速度滴注，調(diào)整滴速使血壓升至理想水平。維持量為2～4μg/min。在必要時(shí)可超越以上劑量。小兒常以每分鐘0.02～0.1μg/kg速度滴注，按需要調(diào)節(jié)滴速。本品不宜皮下或肌內(nèi)注射。

制劑規(guī)格^[2]

注射劑：2mg/1ml，10mg/2ml。

注意事項(xiàng)^[2]

藥液外漏可引起局部組織壞死。靜脈輸注時(shí)沿靜脈徑路皮膚變白、紫紺。嚴(yán)重眩暈。本品可使生命器官血流減少，在缺氧、電解質(zhì)失衡等條件下或過量時(shí)可出現(xiàn)高血壓、心律失常、心率緩慢，頭痛嘔吐甚至抽搐。常有焦慮不安、眩暈、頭痛、蒼白、心跳重感、失眠等持續(xù)不良反應(yīng)。本品有過敏反應(yīng)，孕婦及哺乳期婦女、缺氧、閉塞性血管病、血栓形成者慎用。應(yīng)用中必須監(jiān)測中心靜脈壓、肺動(dòng)脈舒張壓、尿量、心電圖等。本品與全麻藥必須同用時(shí)要減量;與β受體阻滯劑、降壓藥、洋地黃類分別合用時(shí)可引起高血壓、心律失常;與麥角制劑、三環(huán)類抗抑郁藥、甲狀腺激素同時(shí)使用時(shí)，血管收縮作用增強(qiáng)。

制備^[3]

鹽酸去甲腎上腺素制備如下：

1）0.575 g（1.827 mM）重結(jié)晶的化合物111，0.37 g的（過量10％）鄰苯二甲酰亞胺鉀和1毫升混合物、二乙基氨基酰胺（通過與苯共沸蒸餾除去水分）在蒸汽中加熱約1分鐘，在冰中冷卻，產(chǎn)物在氯仿和水之間分配。用0.2N氫氧化鈉洗滌，干燥（MgSO 4），并除去溶劑，氯仿萃取物得到粗制的固體Ⅳ（0.655g）。用乙醇-乙酸乙酯重結(jié)晶，得到0.36克（43.170）純IV，成簇的無色平板，熔點(diǎn)156-167℃。

2）通過化合物IV加熱來制備鹽酸去甲腎上腺素（VI）

化合物IV（0.64 g）、種12 N HCl和冰醋酸分別在100℃的氮?dú)夤苤忻芊?天。然后將管中的內(nèi)容物用蒸餾水稀釋至25 ml。從少量鄰苯二甲酸中過濾并氫化在25℃和大氣壓下，用10％以上的鈀/炭（美國鉑IVorks）吸收總共48毫升的濕氫（理論上為43毫升），過濾除去催化劑，用乙醚萃取以除去殘留物痕量的鄰苯二甲酸，從冷凍狀態(tài)蒸發(fā)至干，混合物得到理論產(chǎn)率（0.32g）接近無色的晶體鹽酸去甲腎上腺素VI。

主要參考資料

[1] CN201010124154.3 一種(±)-去甲腎上腺素的制備方法

[2] 常用臨床藥物手冊

[3] A new synthesis of dl-?arterenol