背景及概述^[1]

鹽酸伊伐布雷定（Ivabradinehydrochloride），由法國施維雅公司（Servier）研制，2006年在愛爾蘭首批上市，臨床上用于對禁用或不耐受β受體阻斷劑、竇性心律正常的慢性穩(wěn)定型心絞痛患者的治療，目前在我國還處于上市前審批階段。現(xiàn)有文獻公開了四種伊伐布雷定的制備方法，在工藝路線選擇研究實驗過程中，申請人發(fā)現(xiàn)，不管是依據(jù)以上公開的四種制備方法，還是依據(jù)自研工藝，在最終的制劑成品中均會有一種結(jié)構(gòu)未知且含量較大的雜質(zhì)-伊伐布雷定雜質(zhì)對照品，其產(chǎn)生無法通過制備工藝的優(yōu)化選擇而避免。不僅如此，伊伐布雷定雜質(zhì)還具有光敏性，在隨后的制劑穩(wěn)定性實驗中發(fā)現(xiàn)，隨著實驗進程，該雜質(zhì)含量明顯增加，為制劑成品中含量的雜質(zhì)，其對最終出廠藥品的安全有效性有著至關重要的影響。

制備方法^[1]

伊伐布雷定雜質(zhì)對照品制備如下：

1）化合物Ⅲ的制備

在500mL二氯甲烷中，加入3，4-二甲氧基苯乙胺（Ⅱ）50g（0.3mol），草酸30g（0.33mol），DCC138g（0.67mol），攪拌反應3h。反應結(jié)束后，過濾，減壓蒸干濾液，殘留物用乙酸異丙酯重結(jié)晶，得到類白色固體7，8-二甲氧基-4，5-二氫-1H-苯并氮雜卓-1，2(3H)-二酮Ⅲ49g，收率73%。

2）化合物Ⅲ的制備

在500mLDMF中，加入3，4-二甲氧基苯乙胺（Ⅱ）50g（0.3mol），草酸30g（0.33mol），TBTU215g（0.67mol），攪拌反應3h。反應結(jié)束后，將反應液倒入2L純化水中，攪拌0.5h，過濾，濾餅用乙酸異丙酯重結(jié)晶，得到類白色固體7，8-二甲氧基-4，5-二氫-1H-苯并氮雜卓-1，2(3H)-二酮Ⅲ40g，收率60%。

3）化合物Ⅴ的制備

在500mLDMF中，加入7，8-二甲氧基-4，5-二氫-1H-苯并氮雜卓-1，2(3H)-二酮Ⅲ49g（0.208mol），叔丁醇鉀30.4g（0.269mol），攪拌0.5h后，加入(S)-3-氯-N-[(4，5-二甲氧基-1，2-二氫環(huán)丁二烯苯-1-基)-甲基)-N-甲基丙基]-1-胺Ⅳ63.1g（0.222mol），保溫攪拌反應24h。反應結(jié)束后，將反應液倒入預冷的純化水中，攪拌5min后，加入二氯甲烷萃?。?00mL×2），有機相用純化水洗滌后，加入無水硫酸鈉100g干燥1h。過濾，減壓濃縮至干，即得(S)-3-{3-[(4，5-二甲氧基-1，2-二氫環(huán)丁二烯苯-1-基)-甲基]甲胺基}丙基-7，8-二甲氧基-4，5-二氫-1H-苯并氮雜卓-1，2(3H)-二酮Ⅴ104g，收率85%。

4）化合物Ⅴ的制備

在500mLDME中，加入7，8-二甲氧基-4，5-二氫-1H-苯并氮雜卓-1，2(3H)-二酮Ⅲ49g（0.208mol），(S)-3-氯-N-[(4，5-二甲氧基-1，2-二氫環(huán)丁二烯苯-1-基)-甲基)-N-甲基丙基]-1-胺Ⅳ63.1g（0.222mol），三乙胺27.2g（0.269mol），保溫攪拌反應32h。反應結(jié)束后，將反應液倒入預冷的純化水中，攪拌5min后，加入二氯甲烷萃?。?00mL×2），有機相用純化水洗滌后，加入無水硫酸鈉100g干燥1h。過濾，減壓濃縮至干，即得(S)-3-{3-[(4，5-二甲氧基-1，2-二氫環(huán)丁二烯苯-1-基)-甲基]甲胺基}丙基-7，8-二甲氧基-4，5-二氫-1H-苯并氮雜卓-1，2(3H)-二酮Ⅴ97g，收率79%。

5）伊伐布雷定雜質(zhì)對照品的制備

在500mL乙腈中，加入(S)-3-{3-[(4，5-二甲氧基-1，2-二氫環(huán)丁二烯苯-1-基)-甲基]甲胺基}丙基-7，8-二甲氧基-4，5-二氫-1H-苯并氮雜卓-1，2(3H)-二酮Ⅴ104g（0.216mol），滴加氯化氫異丙醇溶液，保溫攪拌析晶3h，離心，減壓干燥，得類白色固體(S)-3-{3-[(4，5-二甲氧基-1，2-二氫環(huán)丁二烯苯-1-基)-甲基]甲胺基}丙基-7，8-二甲氧基-4，5-二氫-1H-苯并氮雜卓-1，2(3H)-二酮Ⅰ71g，收率63%，HPLC純度檢測值為98.87%.

主要參考資料

[1] CN201410134746.1一種鹽酸伊伐布雷定結(jié)構(gòu)類似物及其制備方法