背景及概述[1]
5-[2，6-二(4-嗎啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺，又名BKM120(鹽酸鹽)(Buparlisib)，是由諾華(Novartis)公司研發(fā)的乳腺癌新藥。目前該藥治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌研究正處于III期臨床和驗(yàn)證性I/II期臨床階段。BKM120(鹽酸鹽)是Ⅰ類(lèi)磷酸肌醇-3激酶(PI3K)可逆性抑制劑，研究結(jié)果顯示其對(duì)ER陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞系和種植瘤有抗腫瘤活性，可單獨(dú)應(yīng)用或聯(lián)合內(nèi)分泌治療。專(zhuān)利公開(kāi)了BKM120的結(jié)晶形式及其鹽的結(jié)晶形式。具體的，專(zhuān)利公開(kāi)了式I化合物半水合物和無(wú)水物，式I化合物單鹽酸鹽的一水合物形式Ha、無(wú)水物形式A、形式B及溶劑合物形式Sa、形式Sb、形式Sc、形式Sd及形式Se。
制備[1]
制備5-(2，6-二-4-嗎啉-4-嘧啶-4-基)-4(三氟甲基)吡啶-2-胺
N-(5-(2，6-二嗎啉嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(36.1g，76.52mmol)懸于去礦質(zhì)水(180mL)。所述懸液用2NHCl水溶液(180mL)處理且混合物加熱至70℃-75℃。反應(yīng)混合物在75℃攪拌3小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至25℃并清除過(guò)濾。用水(2x50mL)洗滌濾餅。向?yàn)V液加入乙酸異丙酯(IPA，100mL)，通過(guò)在劇烈攪拌下緩慢加入aq.2NNaOH(105g)將該兩相溶液的pH調(diào)至1.75。在20-25℃再連續(xù)攪拌15分鐘，分液。水相用額外IPA(2x50mL)萃取，分液。通過(guò)緩慢加入2NNaOH(114g)將水相的pH調(diào)至9.1。形成懸液。向懸液加入乙酸異丙酯(400mL)，所述混合物在攪拌下加熱至40℃以獲得兩相溶液。分液，水相再用乙酸異丙酯(50mL)萃取。合并有機(jī)相。向有機(jī)相加入N-乙酰-L-半胱氨酸水溶液(140mL)且混合物在50℃攪拌1小時(shí)，分液。有機(jī)相再用N-乙酰-L-半胱氨酸水溶液(140mL)60℃處理1小時(shí)，分液。最后，用去礦質(zhì)水(70mL)洗滌有機(jī)相且溫度冷卻至20℃。向有機(jī)相緩慢加入1NHCl水溶液(200mL)，溫度保持20-25℃。所述混合物劇烈攪拌10分鐘，分液。有機(jī)相再次用1NHCl水溶液(50mL)和水(50mL)萃取。HCl水溶液和水相被清除過(guò)濾并且合并。通過(guò)緩慢加入2NNaOH水溶液(123g)將合并水相的pH調(diào)至7.1，所形成的懸液在20-25℃攪拌至少3小時(shí)。過(guò)濾分離產(chǎn)物并用去礦質(zhì)水(3x100mL)洗滌濾餅。產(chǎn)物在50℃真空干燥過(guò)夜得到5-(2，6-二-4-嗎啉-4-嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(如HPLC所測(cè)，>99.5a％純度)和85％總產(chǎn)率。
2）5-(2，6-二-4-嗎啉-4-嘧啶)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺的單鹽酸鹽
在裝有頂置式攪拌器、冷凝管、氮?dú)馊肟?出口和500mL加料漏斗的氮?dú)獯祾?L反應(yīng)器中，10.5g(25.59mmol，1當(dāng)量)5-(2，6-二-4-嗎啉-4-嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺室溫懸于異丙醇(79.0g)、水和吡啶(0.2g)的混合物(97：2.5：0.3w/w/w)。懸液加熱至70℃并獲得微濁溶液。所述微濁溶液在70℃過(guò)濾。澄清溶液冷卻至60℃，加入溶于異丙醇的部分(1.03ml，4.39mmol，0.2當(dāng)量)4.5NHCl。仍然澄清的溶液冷卻至55℃，加入懸于異丙醇：水(97：2.5w/w)混合物的0.19gA型化合物A單鹽酸鹽晶種，攪拌15分鐘。極緩慢加入溶于異丙醇的第二部分(4.67ml，19.94mmol，0.91當(dāng)量)4.5NHCl。懸液攪拌60分鐘并在16小時(shí)內(nèi)冷卻至-10℃，于-10℃再攪拌60分鐘。過(guò)濾分離固體產(chǎn)物并用預(yù)冷的異丙醇(3x18g)洗滌3次。固體產(chǎn)物在90℃真空干燥至少24小時(shí)獲得8.64g(88.2％產(chǎn)率)5-(2，6-二-4-嗎啉-4-嘧啶)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺的單鹽酸鹽BKM120(鹽酸鹽)，其為黃色結(jié)。
主要參考資料
[1]CN201510603483.95-[2，6-二(4-嗎啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺鹽酸鹽的晶型及其制備方法