背景及概述^[1]

2-氟-3-醛基-4-碘吡啶可用作醫(yī)藥合成中間體，可由2-氟吡啶為反應(yīng)原料，與碘反應(yīng)制備中間體2-氟-4-碘吡啶，進一步與甲酸乙酯反應(yīng)制備而得，可用于制備化合物2-氟-4-碘-3-吡啶甲酸。

制備^[1]

1）化合物2-氟-4-碘吡啶的合成

氮氣保護下，二異丙胺(35mL，0.25moL)溶于100mL的THF，冷卻至-30℃，滴入n-BuLi(2.5N，96mL，0.24mol)，滴加過程中溫度保持在-30℃以下。反應(yīng)液在-30℃下攪拌15分鐘，然后緩慢升溫至0℃反應(yīng)30分鐘，備用。氮氣保護下，2-氟吡啶(CAS號372-48-5)(19.42g，0.2mol)溶于100mL干燥的THF中，冷卻至-70℃以下，滴入上述的LDA溶液，-70℃反應(yīng)1小時。碘(61g，0.24mol)溶于50mL干燥的THF，滴入上述反應(yīng)體系，-75℃反應(yīng)1小時。用飽和氯化銨淬滅后在25℃攪拌30分鐘。蒸去THF，EtOAc萃取(500mL*2)，合并有機相，依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥濃縮至干得粗品2-氟-4-碘吡啶(30g，收率67％)。¹HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.37-8.43(m，1H)，8.21-8.22(m，1H)，7.13-7.18(m，1H).

2）化合物2-氟-3-醛基-4-碘吡啶的合成

氮氣保護下，二異丙胺(17mL，96.9mmoL)溶于300mL的THF，冷卻至-30℃，滴入n-BuLi(46.5mL，116mmol)，滴加過程中溫度保持在-30℃以下。反應(yīng)液在-30℃下攪拌15分鐘，然后緩慢升溫至0℃反應(yīng)30分鐘，備用。2-氟-4-碘吡啶(21.6g，96.9mmol)溶于100mL的干燥的THF中，冷卻至-70℃以下，滴入上述的LDA溶液，-70℃反應(yīng)1小時。甲酸乙酯(10mL，121mol)滴入上述反應(yīng)體系，1小時內(nèi)緩慢升溫至-50℃。飽和氯化銨淬滅，25℃攪拌30分鐘。蒸去THF，反應(yīng)液用EtOAc萃取(300mL*2)，合并有機相，依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥濃縮至干，柱層析(PE/EtOAc：50∶1to10∶1)純化后得產(chǎn)品2-氟-3-醛基-4-碘吡啶(13.0g，收率53％)。¹HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.15(s，1H)，7.97(d，J＝5.1Hz，1H)，7.87(d，J＝5.1Hz，1H).

應(yīng)用^[1]

用于制備2-氟-4-碘-3-吡啶甲酸：2-氟-3-醛基-4-碘吡啶(13.3g，53mmol)溶于466mL t-BuOH和133mL的水中，冰水冷卻。加入異戊烯(13.3g，53mmol)，Na₂HPO₄(70g，583mmol)，隨即分批加入NaClO₂(24g，265mmol)，反應(yīng)液在25℃攪拌1.5小時。800mLDCM稀釋后，用6N鹽酸調(diào)節(jié)至PH＝2，分離有機相，水相用DCM/MeOH(20∶1，1000mL*2)萃取。合并有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮至干，在DCM/PE(1∶1)溶液中結(jié)晶得產(chǎn)品2-氟-4-碘-3-吡啶甲酸(11.5g，收率：81％)。¹HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ14.26(brs，1H)，8.02(d，J＝4.2Hz，1H)，7.94(dd，J＝3.9，0.6Hz，1H).

參考文獻

[1] WO2018157779 - 一種新的異二氫吲哚衍生物、其藥物組合物及應(yīng)用