背景及概述

吡啶甲醛可以用作吡啶官能團(tuán)衍生物合成的重要中間體，在醫(yī)藥、化工領(lǐng)域都有廣泛用途，例如 3-吡啶甲醛衍生物可用于合成一些具有特定用途的席夫堿配體。3-吡啶甲醛及其衍生物是一種具有煙酸活性的取代吡啶，是煙草煙霧的一種成分。2-氟-3-甲?；?4-碘吡啶英文名稱：2-Fluoro-3-formyl-4-iodopyridine，中文別名：2-氟-3-醛基-4-碘吡啶，CAS號：153034-82-3，分子式：C6H3FINO，分子量：250.997。

合成方法

吡啶甲醛的合成方法主要是以甲醇吡啶為原料的氧化法，以甲基吡啶為原料的氧化法，以乙烯基吡啶為原料的氧化法，以吡啶甲酸酯為原料的還原法等。這些方法各具特點(diǎn)，被運(yùn)用到實(shí)際生產(chǎn)和科研中。但它們還存在一些不足之處，如高溫高壓等劇烈反應(yīng)條件、需要使用貴金屬催化劑、有的反應(yīng)的產(chǎn)率較低等。本文以2-氟-3-碘吡啶為原料，經(jīng)催化酯解反應(yīng)合成2-氟-3-醛基-4-碘吡啶，反應(yīng)流程短，成本低，產(chǎn)品收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)[1]。2-氟-3-醛基-4-碘吡啶的合成反應(yīng)式如下圖：

圖1 2-氟-3-醛基-4-碘吡啶的合成反應(yīng)式

實(shí)驗(yàn)操作：

將154 g 2-氟-3-碘吡啶、616 g甲酸乙酯、85.4 g碳酸鈣加入高壓釜，密封之，氮?dú)庵脫Q，攪拌，緩慢升溫至115℃，保溫反應(yīng)約8 h至壓力不再上升，反應(yīng)結(jié)束。從安全考慮，反應(yīng)壓力不超過1 MPa（反應(yīng)過程副產(chǎn)二氧化碳?xì)怏w，通過高壓釜排氣閥控制壓力）。反應(yīng)液降至室溫后，用3×100 mL二氯乙烷分三次萃取，合并有機(jī)相，脫溶，真空干燥后得米白色固體 2-氟-3-醛基-4-碘吡啶106.3 g，含量99.3%（氣相色譜定量），收率96%（以2-氟-3-碘吡啶計(jì)）。

結(jié)果與討論

酯解溫度對反應(yīng)的影響

在甲酸乙酯與2-氟-3-碘吡啶質(zhì)量比為4∶1，催化劑碳酸鈣與2-氟-3-碘吡啶摩爾比為1.1∶1條件下，考查了反應(yīng)溫度對2-氟-3-碘吡啶酯解反應(yīng)的影響，隨著酯解溫度的升高，2-氟-3-醛基-4-碘吡啶的收率增加，115℃時(shí)，收率最高，達(dá)到98%，原料轉(zhuǎn)化率接近100%。105℃或更低時(shí)，反應(yīng)不完全。酯解溫度過高，原料完全轉(zhuǎn)化，但產(chǎn)物收率下降，且產(chǎn)品顏色加深，可能是較高溫度下產(chǎn)物不穩(wěn)定，發(fā)生一定程度的自聚導(dǎo)致。

催化劑類型對反應(yīng)的影響

在反應(yīng)溫度為115℃，甲酸乙酯與2-氟-3-碘吡啶質(zhì)量比為4∶1，催化劑與2-氟-3-碘吡啶摩爾比為1.1∶1（催化劑為氫氧化鈉時(shí)摩爾比為2.2∶1）條件下，考查了催化劑類型對2-氟-3-碘吡啶酯解反應(yīng)的影響，不添加催化劑，原料轉(zhuǎn)化率小于1%，且無目的產(chǎn)物生成。以氫氧化鈉、碳酸鈉為催化劑，原料均可完全轉(zhuǎn)化。堿可顯著促進(jìn)原料的酯解，但催化劑的堿性過強(qiáng)，可能導(dǎo)致產(chǎn)物醛發(fā)生岐化反應(yīng)，造成收率下降。以堿性稍弱的碳酸鈣為催化劑，原料幾乎完全轉(zhuǎn)化。

甲酸乙酯用量對反應(yīng)的影響

在反應(yīng)溫度為115℃，催化劑碳酸鈣與2-氟-3-碘吡啶摩爾比為1.1∶1條件下，考查了甲酸乙酯用量對2-氟-3-碘吡啶酯解反應(yīng)的影響，隨著甲酸乙酯用量的增加，原料轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)物收率隨之增高，當(dāng)甲酸乙酯與2-氟-3-碘吡啶質(zhì)量比為5∶1時(shí)，原料轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)物收率與4∶1差不多。為減少廢物產(chǎn)生和提升反應(yīng)產(chǎn)能，甲酸乙酯與2-氟-3-碘吡啶質(zhì)量比4∶1為選擇。

結(jié)論

以2-氟-3-碘吡啶為原料，經(jīng)氯化、催化酯解得到2-氟-3-醛基-4-碘吡啶。反應(yīng)條件為：氯化反應(yīng)溫度137℃～142℃，酯解反應(yīng)溫度115℃，甲酸乙酯與2-氟-3-碘吡啶質(zhì)量比4∶1，催化劑碳酸鈣與2-氟-3-碘吡啶摩爾比為1.1∶1。該條件下，產(chǎn)品2-氟-3-醛基-4-碘吡啶收率可達(dá)96%（以2-氟-3-碘吡啶計(jì)），純度99.3%。

參考文獻(xiàn)

[1] Rocca, P.; Cochennec, C.; Marsais, F.; Thomas-dit-Dumont, L.; Mallet, M.; et al. Journal of Organic Chemistry, 1993 , vol. 58, # 27 p. 7832 - 7838