背景及概述^[1]

5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛是合成富馬酸沃諾拉贊的中間體。富馬酸沃諾拉贊(Vonoprazan Fumarate,TAK-438,化學(xué)名：5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶磺?；?-1H-吡咯-3-甲胺富馬酸鹽)是一種新穎的鉀離子(K⁺)競(jìng)爭(zhēng)性酸阻滯劑(P-CAB)，能夠在胃壁細(xì)胞胃酸分泌的最后一環(huán)中，通過(guò)抑制K⁺對(duì)H⁺―K⁺―ATP酶(質(zhì)子泵)的結(jié)合作用，提前終止胃酸的分泌，具有強(qiáng)大、持久的抑制胃酸分泌作用。

制備^[1]

將5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛50.03g投入反應(yīng)罐，加入4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)6.47g、三乙胺37.78g和二氯甲烷250ml，攪拌，內(nèi)溫10～35℃滴加吡啶-3-磺酰氯56.41g，滴完保持內(nèi)溫20±5℃反應(yīng)，TLC監(jiān)控至5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛基本反應(yīng)完(3h左右)，加入攪拌淬滅反應(yīng)，分液，用水洗滌1次，減壓蒸至無(wú)餾出液，加入90％乙醇，加熱，回流30min溶解，降溫，內(nèi)溫0-5℃攪拌析晶2h，過(guò)濾，50％乙醇溶液洗滌，抽干，60～80℃干燥3h，稱重得到5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺?；鵠-1H-吡咯-3-甲醛68.48g，收率78.39％。

應(yīng)用^[1]

5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺?；鵠-1H-吡咯-3-甲醛用于合成富馬酸沃諾拉贊的方法如下：

將甲醇1000ml、5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺?；?-1H-吡咯-3-甲醛100.01g(0.303mol)投入反應(yīng)瓶，加入甲胺甲醇溶液37.19g(0.359mol)，攪拌，保持內(nèi)溫40±5℃攪拌反應(yīng)2h，冷卻，保持在內(nèi)溫0±5℃下分次均勻加入硼氫化鈉5.73g(0.151mol)，繼續(xù)保溫下反應(yīng)30min，加入水200ml淬滅反應(yīng)，滴完后繼續(xù)攪拌0.5h或以上，減壓蒸出甲醇，加入飲用水和乙酸乙酯1000ml，攪拌，分液，水200ml洗滌1次，投入反應(yīng)瓶，加入乙醇150ml，攪拌，分次加入草酸36.33g(0.288mol)，加完后加熱回流30min,緩慢降溫，內(nèi)溫0～5℃析晶1h，過(guò)濾，抽干，固體60～80℃干燥3h，得到草酸鹽粗品116.45g，收率88.33％，純度94.95％。

將草酸鹽粗品10.80g、乙酸乙酯138ml、碳酸鉀14.83g(107.3mmol)水溶液投入反應(yīng)罐中，攪拌加熱，內(nèi)溫20±5℃解離1h，分液，氯化鈉(3.5g)溶液20ml洗滌，無(wú)水硫酸鈉10.00g干燥，過(guò)濾，乙酸乙酯10ml洗滌，將濾洗液投入反應(yīng)瓶，20±5℃下滴加富馬酸(2.87g，24.8mmol)甲醇(40ml)溶液，滴完后繼續(xù)反應(yīng)1h，降溫，至內(nèi)溫0-5℃析晶1h，過(guò)濾，乙酸乙酯10ml洗滌，抽干，將得到的固體產(chǎn)物于60-80℃干燥3h，稱量得到富馬酸沃諾拉贊8.95g，收率78.23％，兩步總收率為69.08％，純度97.72％

參考文獻(xiàn)

[1] [中國(guó)發(fā)明] CN201810794323.0 一種富馬酸沃諾拉贊的制備方法