背景及概述^[1]

(3R,4S)-1-苯甲酰-3-(1-乙氧乙氧基)-4-苯基-2-氮雜環(huán)丁酮是紫杉醇β-內(nèi)酰胺型側(cè)鏈的合成前體。紫杉醇(paclitaxel，商品名Taxol)是由紅豆杉屬植物樹(shù)皮或針葉分離提取的一種獨(dú)具抗癌活性的二萜類化合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)新穎復(fù)雜，作用機(jī)制獨(dú)特，活性強(qiáng)。

制備^[1]

外消旋反式-2-苯基環(huán)己醇(2)

苯基溴化鎂(phenylmagnesiumbromide)[鎂35.3g(1.47mol)和溴苯155.0ml(1.47mol)按公知方法制備]溶于THF1.4L的溶液冷卻至-30℃，加入純的氯化銅(I)6.53g(0.066mol)。所得溶液攪拌10min，然后滴加環(huán)己烯化氧(cyclohexeneoxide)101ml(1.0mol)溶于THF100ml的溶液。反應(yīng)混合液升溫至0℃，攪拌2h。用飽和(NH₄)₂SO₄500ml終止反應(yīng)。有機(jī)層用飽和(NH4)2SO4溶液洗滌直到水層不再呈現(xiàn)藍(lán)色。合并的水層用Et₂O萃取，有機(jī)層合并、MgSO₄干燥和濃縮。得到2169.5g(96％粗)，一種淡黃色固體。由戊烷重結(jié)晶，得到130.2g(80％)的白色固體。

外消旋反式-2-苯基環(huán)己基乙酯(3)

向二甲基氨基吡啶(4-dimethylaminopyridine)4.2g(34.0mol)和吡啶171.0ml(2.1mol)溶于CH₂Cl₂600ml的溶液內(nèi)，在攪拌下滴加2176.0g(1.0mol)溶于CH₂Cl₂250ml的溶液。10min后，在1.5h內(nèi)，滴加乙酐(aceticanhydride)188.2ml(2.0mol)溶于CH₂Cl₂150ml的溶液。2h之后，將反應(yīng)混合液傾入6NHCl500ml、冰750ml和Et₂O1.5L的混合物中。有機(jī)層用2NHCl洗滌(4×300ml)，合并的水層用Et₂O萃取，合并的有機(jī)層用NaHCO₃洗滌，用MgSO₄干燥，濃縮，得到3213.6g(98％)，一種略帶粘性的液體。

(-)-反式-2-苯基環(huán)己醇(4)

向0.5MKH₂PO₄/K₂HPO₄緩沖液(pH8.0)8.0L內(nèi)，在快速攪拌下加入3218.0g(1.0mol)溶于丙酮1.1L(15.0mol)的溶液。多相混合物攪拌1h，加入PLAP(豬肝丙酮粉)33g，監(jiān)測(cè)方法使用等份2NHCl終止反應(yīng)，用CH₂Cl₂萃取方法。HPLC(己烷/EtOAc，5∶1)檢測(cè)乙酯轉(zhuǎn)化乙醇的比率。115h之后，比率為68∶32(pH7.55)，140h后，比率變?yōu)?1∶39(pH7.50)。再加PLAP10.0g，在240h之后，比率為55∶45。用加入2NHCl至pH4.0的酸化方法終止反應(yīng)。向這種酸性溶液內(nèi)加入氯化鈉1kg和CH₂Cl₂500ml，混合物攪拌1h，然后靜置直到PLAP殘留物沉降。小心地將上清液通過(guò)棉花過(guò)濾。水層用CH₂Cl₂萃取(500ml×2)，殘留物倒入大的離心管，用CH₂Cl₂搖勻，離心至乳液破裂。除去有機(jī)層，通過(guò)棉花過(guò)濾，濃縮。重復(fù)萃取過(guò)程直至無(wú)產(chǎn)物產(chǎn)生。總計(jì)得到黃色液體190.7g，經(jīng)制備色譜得到477.0g(88％粗)和(+)-acetate107.5g(97％)(收率基本上是55∶45的比率)。4由戊烷重結(jié)晶，4次重結(jié)晶得光學(xué)純463.0g(82％)。

(1R，2S)-2-苯基-1-環(huán)己基巴豆酸酯(5)

向攪拌著的42.0g(11.34mmol)溶于無(wú)水甲苯25ml溶液內(nèi)依次加入氰化銀(silvercyanide)4.05g(34.02mmol)和巴豆酰氯(crotonylchloride)2.77ml(28.93mmol0，混合液在氮?dú)庀禄亓?h。反應(yīng)混合液用乙醚50ml稀釋，通過(guò)硅膠短柱，有機(jī)層用10％碳酸氫鈉和鹽水洗滌，通過(guò)無(wú)水硫酸鈉干燥。粗品上硅膠色譜柱，用乙酸乙酯/己烷(1∶9)洗脫，得到52.67g(收率97％)，一種無(wú)色油。

(1R，2S)-2-苯基-1-環(huán)己基甘醇酸酯(6)

將臭氧(O3)氣泡通過(guò)-78℃攪拌著的52.65g(10.84mmol)溶于氯甲烷(methylenechloride)25ml的溶液，直至顯示藍(lán)色。反應(yīng)混合液在-78℃下攪拌5min，用氮?dú)饬鞒ザ嘤嗟某粞?。用二甲?甲硫醚)(dimethylsulfide)4.78ml(65.09mmol)在-78℃下終止反應(yīng)，然后混合液升至室溫，攪拌2h。在0℃下向反應(yīng)混合液內(nèi)加入乙醇25ml，然后加入硼氫化鈉(sodiumborohydride)615mg916.26mmol0。反應(yīng)30min后，用飽和氯化銨終止反應(yīng)，減壓除去溶劑。殘留物溶于水，用乙酸乙酯萃取(3×75ml)。有機(jī)層用飽和氯化鈉洗滌，通過(guò)無(wú)水硫酸鈉干燥。粗品經(jīng)快速色譜純化(乙酸乙酯/己烷，1∶4)，得212.15g(85％)，一種無(wú)色油。

(1R，2S)-2-苯基-1-環(huán)己基-[(三異丙基硅)氧基]-乙酯(7)

在室溫下向攪拌著的61.05g(4.52mmol)溶于二甲基甲酰胺(dimethylformamide，DMP)10ml的溶液內(nèi)，在氮?dú)庀乱来渭尤脒溥?imidazole)923mg(13.56mmol)和三異丙基酰氯(triisopropylsilylchloride)1.30g(6.78mmol)。反應(yīng)混合液攪拌36h，用乙醚50ml稀釋，用水洗滌。合并的有機(jī)層通過(guò)無(wú)水硫酸鈉干燥。粗品經(jīng)快速色譜純化(乙酸乙酯/己烷，1∶20)洗脫，得71.72g(98％)，一種無(wú)色油。

(1R，2S)-2-苯基-1-環(huán)己基-[(三異丙基硅)氧基]-4-苯基-2-氮雜環(huán)丁酮(8)

向攪拌著的二異丙胺(diisopropylamine)0.30ml(2.20mmol)溶于THF2.0ml的溶液內(nèi)，在-78℃下加入2.5M丁基鋰THF溶液2.20ml，使混合液升至0℃，攪拌30min，然后再冷卻回到-78℃。向混合液內(nèi)加入778mg(2.0mmol)溶于THF2.0ml的溶液，溶液在-78℃下攪拌2h，然后加入中間體-N-三甲基硅芐亞胺(2.0mmol)溶于THF2.0ml的溶液，混合液在-78℃下攪拌4h，然后緩慢升至室溫，進(jìn)一步攪拌過(guò)夜。用氯化胺飽和溶液50ml終止反應(yīng)，反應(yīng)混合液用乙醚萃取(2×50ml)，合并的萃取液通過(guò)無(wú)水硫酸鈉干燥，真空濃縮。粗品經(jīng)快速色譜純化(乙酸乙酯/己烷，1∶6洗脫)，得到β-lactam8542mg(85％)，一種無(wú)色固體。mp78-79℃.

(3R，4S)-3-羥基-4-苯基-2-氮雜環(huán)丁酮(9)

8200mg(0.62mmol)溶于THF5ml的溶液用1M四丁基氟化銨(tetra-n-butylammoniumfluorid)0.93ml在室溫、氮?dú)庀绿幚?h。反應(yīng)混合液傾入水中，用乙酸乙酯萃取(3×25ml)。合并的萃取液通過(guò)無(wú)水硫酸鈉干燥，真空濃縮。粗品通過(guò)短硅膠柱純化，用乙酸乙酯洗脫，得到998mg(98％收率)，一種無(wú)色固體。mp185-186℃；

(3R，4S)-1-苯基-3-(1-乙氧乙基)-4-苯基氮雜環(huán)丁酮(1)

取920mg(1.9mmol)和ethylvinylether(乙基乙烯基醚)375μl(3.9mmol)溶于THF20ml的混合液，在0℃下攪拌2h。然后，反應(yīng)混合液用乙醚稀釋，用飽和Na2CO3水溶液洗滌，用二氯甲烷提取。合并的提取通過(guò)無(wú)水Na2CO3干燥，真空濃縮，得3-(1-ethoxyethoxy)4-phenylazetidin-2-one(1-EE)465mg(100％)，一種白色固體物。

向1-EE460mg(1.9mmol)、DMAP5mg和三乙胺542μl(3.9mmol)溶于二氯甲烷20ml的溶液內(nèi)，在攪拌下于0℃滴加benzoxychloride(苯甲酰氯)340μl(2.9mmol)。除去冷浴，混合液在25℃下攪拌2h。反應(yīng)混合液用飽和NH₄Cl水溶液和鹽水洗滌，通過(guò)無(wú)水Na₂CO₃干燥，真空濃縮，得油狀粗品。粗品經(jīng)短硅膠柱純化(洗脫：EtOAc/hexanes＝1/5)，得到純品(3R,4S)-1-苯甲酰-3-(1-乙氧乙氧基)-4-苯基-2-氮雜環(huán)丁酮611mg(92％)，一種無(wú)色油狀物。

參考文獻(xiàn)

[1][中國(guó)發(fā)明]CN03153285.3生物催化紫杉醇側(cè)鏈?zhǔn)中院铣膳c紫杉醇半合成