【概述】
鹽酸甲氧那明又稱甲氧苯丙甲胺鹽酸鹽（C11H17ON?HCl），是一類β-腎上腺素受體激動(dòng)劑。它主要激動(dòng)β受體，對(duì)α受體作用極弱，平喘作用較麻黃堿強(qiáng)，心血管系統(tǒng)副作用較少，在臨床上主要以復(fù)方制劑用于支氣管哮喘特別是不能耐受麻黃堿者。
【理化性質(zhì)】
本品為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無臭，味苦。本品在水中極易溶解，在乙醇或氯仿中易溶，在乙醚中幾乎不溶。熔點(diǎn) 本品的熔點(diǎn)（中國藥典2000年版二部附錄VI C）為128～132℃。
【鑒別】
（1）取本品約1mg，置瓷板上，加硫酸甲醛溶液（取硫酸3ml，加甲醛溶液2滴，混勻）3滴，即顯深紅色，放置后成暗棕色。
（2）取本品約0.2g，加水20ml溶解后，取10ml加碘試液0.5ml，即生成棕色沉淀；另取10ml，加碘化汞試液0.5ml，即生成乳白色沉淀。
（3）取本品，加甲醇制成每1ml中含50mg的溶液，照分光光度法（中國藥典2000年版二部附錄IV A）測定，在272nm與278nm的波長處有吸收。
（4）本品的水溶液顯氯化物的鑒別反應(yīng)（中國藥典2000年版二部附錄III）。
【含量測定】
取本品約0.18g，精密稱定，加冰醋酸20ml溶解后，加醋酸汞試液5ml與結(jié)晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液顯綠色，并將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每1ml高氯酸滴定液（0.1mol/L）相當(dāng)于21.57mg的C11H17NO·HCl。 【藥理作用】 本品為β腎上腺素受體激動(dòng)藥，具有松弛支氣管平滑肌解除支氣管痙攣的作用。其平喘作用強(qiáng)于麻黃堿，中樞興奮及心血管方面則較弱。
【制備方法】
1.以鄰甲氧基苯甲醛為起始原料，在堿性條件下與硝基乙烷縮合，然后用鐵與三氯化鐵的化合物在鹽酸作用下還原成鄰甲氧基苯丙酮，最后加入甲胺的鹽酸鹽，用硼氫化鈉還原胺化，得到鹽酸甲氧那明。該工藝用到的原料硝基乙烷以及催化劑氧化鉑均價(jià)格較貴，而三氯化鐵和鐵的使用將產(chǎn)生大量的廢水、廢渣，對(duì)環(huán)境危害較大。
2.以鄰羥基苯乙酸為起始原料，經(jīng)甲基化、Dakin-West 反應(yīng) 、甲胺縮合成鹽得到鹽酸甲氧那明。具體實(shí)驗(yàn)步驟如下： （1）鄰甲氧基苯乙酸 在2L三頸瓶中依次加入320g（8.0mol）氫氧化鈉、600mL水和304g（2.0mol）鄰羥基苯乙酸（1）。50℃下緩慢滴加630g（5.0mol）硫酸二甲酯，滴畢，保溫反應(yīng)10h。抽濾，濾液用濃鹽酸調(diào)pH至2～3，有固體析出，抽濾，得305.8g鄰甲氧基苯乙酸（2，C9H10O3），白色固體，純度98.3%，收率92.1%。反應(yīng)式為：
圖1為合成鄰甲氧基苯乙酸的反應(yīng)方程式
（2）鄰甲氧基苯丙酮 室溫下，于1L三口瓶中加入459g（4.5mol）醋酐，300g（1.8mol）鄰甲氧基苯乙酸，攪拌下升溫至60℃，滴加29.5g（0.36mol）N-甲基咪唑，滴畢，升溫至130℃回流5h，停止反應(yīng)，減壓蒸餾回收過量的醋酐，冷卻至室溫，加入300mL質(zhì)量分?jǐn)?shù)30%的NaOH，攪拌30min后，加入二氯甲烷萃取3次（200mL×3），合并的有機(jī)層用100mL2mol/L的HCl洗滌后，常壓蒸餾回收二氯甲烷，然后減壓蒸餾，收集80～90℃（2kPa）的餾分，得231.5g鄰甲氧基苯丙酮（3，C10H12O2），淡黃色液體，收率78.1%，純度98.7%。反應(yīng)式為：
圖2為合成鄰甲氧基苯丙酮的反應(yīng)方程式
（3）鄰甲氧基苯丙甲胺 在0.5L高壓釜中，依次加入100g鄰甲氧基苯丙酮，60g甲胺質(zhì)量分?jǐn)?shù)33%的醇溶液，100mL乙醇，0.5gPt/C（質(zhì)量分?jǐn)?shù)1%），充H2至0.50MPa，40℃下攪拌反應(yīng)10h，過濾回收催化劑，濾液常壓蒸餾回收乙醇，殘留物經(jīng)減壓蒸餾，收集110～120℃（2kPa）的餾分，得到98.2g鄰甲氧基苯丙甲胺（4，C11H17ON），淡黃色液體，收率90.6%。反應(yīng)式為：
圖3為合成鄰甲氧基苯丙甲胺的反應(yīng)方程式
（4）鹽酸甲氧那明 在1L三口瓶中加入90g鄰甲氧基苯丙甲胺和500mL無水丙酮，0～5℃下通入氯化氫氣體2h，有白色沉淀產(chǎn)生，抽濾，用丙酮洗滌，濾餅用V(C2H5OH):V(C7H8)=1:5重結(jié)晶，得78.9g鹽酸甲氧那明(5)，收率72%。反應(yīng)式為：
圖4為合成鹽酸甲氧那明的反應(yīng)方程式
3.以鄰甲氧基苯基丙酮和一甲胺為原料，在有機(jī)溶劑中合成鄰甲氧基苯基肟；鄰甲氧基苯基肟經(jīng)過硼氫化鈉或硼氫化鉀還原得到鹽酸甲氧那明游離堿；鹽酸甲氧那明游離堿的溶液中加入鹽酸/乙醇溶液調(diào)節(jié)PH＝2～3，分離純化得到鹽酸甲氧那明。本發(fā)明采用硼氫化鈉或硼氫化鉀，大大降低反應(yīng)成本；反應(yīng)條件溫和，避免了加氫氣反應(yīng)爆炸的可能及加氫工藝所需的鈀碳或鉑金等貴金屬催化劑，可實(shí)現(xiàn)工業(yè)化。
具體實(shí)驗(yàn)步驟如下：
（1）合成鄰甲氧基苯基肟：將鄰甲氧基苯基丙酮、溶劑A加入反應(yīng)釜中攪拌，在20～35℃下，通入一甲胺氣，通氣時(shí)間為11～13小時(shí)，監(jiān)測鄰甲氧基苯基丙酮含量低于5％后，停止反應(yīng)，反應(yīng)液不需要進(jìn)一步處理，直接用于下一步反應(yīng)；
（2）合成鹽酸甲氧那明游離堿：降溫至?8～?10℃，在步驟(1)的反應(yīng)液中加入硼氫化鈉或硼氫化鉀，反應(yīng)1～1.5小時(shí)，加入水破壞未反應(yīng)的硼氫化鈉或硼氫化鉀，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液分離純化得到鹽酸甲氧那明游離堿；
（3）合成鹽酸甲氧那明：將步驟(2)中得到的鹽酸甲氧那明游離堿溶于無水乙醇中，在0℃以下，加入鹽酸/乙醇溶液調(diào)節(jié)pH ＝2～3，反應(yīng)液分離純化得到鹽酸甲氧那明
【應(yīng)用】
可抑制支氣管肌組織痙攣,緩解哮喘發(fā)作時(shí)的咳嗽與呼吸困難,亦具有祛痰和抗過敏作用,對(duì)于局部刺激也有療效。該品臨床 用于支氣管哮喘和喘息支氣管炎得治療。
【不良反應(yīng)】
偶有口干、惡心、眩暈、頭痛、失眠、心悸等。
【注意事項(xiàng)】
1.甲狀腺功能亢進(jìn)、糖尿病、高血壓、冠心病等患者慎用。
2.服單胺氧化酶抑制藥者禁用。
【主要參考資料】
[1]姚奕,劉彥彬,唐謙,鐘為慧.鹽酸甲氧那明的合成工藝研究[J].化工生產(chǎn)與技術(shù),2012,19(01):7-9+67.
[2]史衛(wèi)明.一種鹽酸甲氧那明的合成方法[P].201610121097.0